'정크DNA’의 퇴장, 생명연구의 확장

'정크DNA 영역은 불모지가 아니라 여러 분야 연구의 개척지'

ENCODE 프로젝트 10년 연구결과, 여러 저널에 30편 동시 발표

98% 정크DNA 영역의 유전자 발현 조절 기능을 거대규모로 확인


00ENCODE3.jpg » 엔코드 프로젝트의 상징 그림. 출처/ http://www.genome.gov/10005107


‘생명의 설계도’로 불리는 인간 유전체(게놈)의 30억쌍 염기서열 정보를 모두 해독해 밝힌 2001년 인간게놈프로젝트(HGP)에 이어, 최근 유전자의 발현과 그 과정에서 일어나는 여러 디엔에이(DNA) 정보의 상호작용을 유전체 전체의 기능 차원에서 밝힌 ‘디엔에이 원소 백과사전(ENCODE: ENCyclopedia Of Dna Elements)’ 프로젝트의 중간 결과가 발표됐다. DNA 염기서열 정보의 물리적인 지도가 2001년 완성됐다면, 이번에는 그 지도의 물리적인 지점들에서 일어나는 세부 기능을 낱낱이 표시하는 이른바 ’게놈의 유전자 기능 지도’가 제시된 셈이다.


특히 이번 유전자 기능 지도에서 주목받는 점은, 생리대사 물질인 단백질을 만들어내는 유전자 부위와는 달리 단백질을 만들지 않아 별다른 기능을 지니지 않은 것으로 흔히 추정돼 왔던 이른바 ‘쓸모없는 DNA (정크 DNA, junk DNA)’ 부위에도 유전자 발현을 조절하는 수많은 기능 부위가 존재한다는 사실이 체계적 연구를 통해 밝혀졌다는 점이다. 이에 따라 유전자의 기능과 발현 조절에 관련이 있는 신약 개발, 후성유전학, 줄기세포, 시스템생물학 같은 여러 연구 분야에서 ‘차세대 인간 유전체의 유전자 기능 지도’를 바탕으로 한 새로운 연구들이 이어질 것으로 기대되고 있다.


[용어]유전체(게놈), 디엔에이, 유전자 : 생물 개체의 염색체에 담긴 모든 유전 정보를 총합해 유전체(게놈)라 한다. 디엔에이는 유전체 중에서 아데닌(A)-시토신(C), 구아닌(G)-티민(T)의 네 가지 염기(30억쌍)가 이중나선 구조로 이어져 유전 정보를 보관하는 핵심 물질이다. 유전자는 디엔에이 중에서 단백질을 만들며 어떤 생체 기능을 수행하는 염기들의 기본단위를 말한다. ■ 후성유전학  ■ 시스템생물학



'차세대 유전체 기능 지도'의 등장

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미국 국립 인간게놈연구소(NHGRI)가 지원하고 세계 각지의 32개 연구팀, 440명가량의 연구자들이 참여해 2003년부터 진행한 ‘엔코드(ENCODE)’ 프로젝트는 최근 과학저널 <네이처>를 비롯해 여러 학술지에 동시 발표한 30편의 연구논문에서, 똑같은 정보의 유전체라 해도 갖가지 세포 유형별로 유전자의 발현을 다르게 조절하는 디엔에이 염기서열 기능의 부위를 찾아 체계화한 유전체 기능 지도를 마련해 발표했다. 엔코드 프로젝트의 연구자들은 뼈세포, 피부세포처럼 서로 다른 147가지 유형의 세포를 대상으로 세포 유형마다 다르게 발현되는 유전자와 유전자 조절 물질을 추적해 그 유전자의 발현을 조절하는 기능이 디엔에이의 어느 부위에서, 어떤 조건에서, 어떻게 일어나는지 추적해 방대한 차세대 게놈 기능 지도를 그리는 작업을 해왔다.


“그 목표는 [별다른 기능이 없다고 알려진 정크 디엔에이 염기서열 부위] 거기에 숨어 있는 기능성 디엔에이 염기서열을 찾아내어 목록화하고, 그것들이 언제, 어떤 세포에서 활성을 띠는지 찾고자 하며, 유전체가 [히스톤 단백질을 중심으로] 꾸러미(패키지)를 이루며 조절되고 해독되는 방식에 그것들이 어떤 영향을 끼치는지 추적하고자 하는 것이다.”(<네이처>, 9월5일)


이번 발표에서는, 무엇보다 디엔에이와 유전자 발현에 관한 통상적인 설명을 수정했다는 점이 가장 크게 눈에 띈다. 지금까지는 체내에서 생리대사를 일으키는 물질인 단백질의 생성 정보는 2만 가지 유전자의 염기서열 부위에 담겨 있으며, 그렇기 때문에 이런 단백질을 생성하는 DNA 부위('코딩 DNA')만이 유전자 발현에 의미가 있다고 여겨졌다. 유전자 단위의 DNA 부위들 사이에 길게 이어진 의미 없는 부위('논코딩 DNA')는 쓸모없는 DNA로 인식돼 '정크 DNA'라는 별칭도 얻었다. 물론 정크 DNA에도 의미 있는 유전적 정보가 담겨 있다는 연구결과도 있었지만, 크게 볼 때 의미 있는 유전자 부위는 30억쌍 염기서열 중에서 2% 미만의 유전자 단위 부위이며, 나머지 98%는 대체로 주목받지 못하는 DNA 영역인 것으로 구분돼 왔다.


그런데, 이처럼 엄청나게 드넓은 불모지였던 정크 DNA의 영역이 이번 체계적이고 광범위한 연구를 통해서 연구자들한테는 새로운 기회의 땅으로 인식되었다. 98%의 불모지에도 생리대사 활성 물질인 단백질의 생성과 기능을 조절할 줄 아는 ‘숨어 있는’ 기능이 무궁무진하게 펼쳐져 있다는 게 이번 엔코드 프로젝트의 주요 결론이기 때문이다.


엔코드 연구자들은 게놈의 80%가량이 ‘생화학적 기능’을 하고 있다는 추정을 제시했다. 한 연구자는 <더 사이언티스트>의 뉴스 보도에서 “이런 추정은 147가지 유형의 세포를 대상으로 한 실험과 분석에서 나온 것이며, 실제 우리 몸에 있는 2000종가량의 세포 유형을 다 조사하면 아마도 80%라는 수치는 100%에 가까워질 것”이라고 말했다. 그러나 DNA의 모든 부위가 언제나 모두 다 기능을 하는 건 아니며, 세포 유형에 따라 달라 특정 세포에선 대략 3분의 1가량씩 사용되는 것으로 추정됐다.


사실, 2001년 인간 게놈 프로젝트가 30억쌍 염기서열을 해독해 발표한 당시에도, 디엔에이 전체 길이에서 유전자 기능을 하는 부위가 2%만을 차지하고 나머지는 별다른 기능이 밝혀지지 않은 점에 의문이 제기돼 왔으며, 여러 연구들에서 정크 DNA에 존재하는 유전자 조절 기능이 부분적으로 밝혀진 바 있다. 이번 엔코드는 차세대 염기서열 분석기(NGS)의 도움을 받아 방대한 데이터 수집과 분석, 그리고 세포 실험을 거치면서 그동안 있었던 부분적인 이해를 획기적으로 체계화하는 데 기여했다는 점이 높이 평가받고 있다.


"정크 DNA라 하더라도 대략 7% 가까운 DNA가 진화과정에서 염기서열 보존(sequence conservation)을 보이고 있어 무슨 기능을 하는지는 몰라도 중요 기능을 지니고 있을 것이라는 것은 이미 알고 있었다. 또한 그동안 개별 연구들에서 이런 정크 DNA 부위에 논코딩 아르엔에이(단백질을 생성하지 않는 noncoding RNA)를 만들어내는 부위가 상당히 있다는 사실을 밝히는 결과가 많이 나와 조절 기능을 하는 부분일 것이라는 추측은 많았다. 다만 정확하게 각 부위가 기능적으로 규명되지 못했는데 이번에 목록이 만들어졌다. 지금까지 관찰은 산발적인(sporadic) 관찰이었는데 엔코드 프로젝트에서는 체계적으로 다 훑어봤다는 게 큰 의미를 지니는 것이다."(김영준 연세대 교수, 후성유전학)


“단백질 코딩 유전자(단백질을 생성하는 유전자)만이 아니라 논코딩 DNA 부위에도 유전자 조절 기능이 있다는 건 미생물 분야에선 알려져 있었고 시스템생물학 분야에서는 이미 박테리아의 디엔에이를 설계할 때 그런 기능을 일부 활용하고 있다. 이번 결과는 이를 체계적으로 들여다본 것으로, 앞으로 생명의 메커니즘과 생리학에 대한 이해를 넓혀 질병 연구와 약물 개발 등에 큰 도움을 줄 것으로 기대한다”(이상엽 카이스트 교수, 시스템생물학)

00ENCODE1.jpg » DNA 전체의 '유전자 기능 지도'를 작성하려는 엔코드 프로젝트의 분석 대상과 방법을 설명하는 그림. 출처/ http://encodeproject.org/ENCODE/aboutScaleup.html



RNA 만들고 단백질 붙들고...갖가지 유전자 조절기능

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전체 DNA의 98%를 차지한다는 드넓은 세계인 정크 DNA에 존재하는 유전자 조절 기능은 어떤 방식을 통해 이뤄질까? 이번 엔코드 프로젝트가 밝힌 바를 몇 가지로 간추리면 이런 것들이다.


먼저, 논코딩 DNA는 단백질을 생성하지는 않지만 특정 단백질을 정박할 수 있는 부위를 매우 많이 갖추고 있다는 사실이 이번에 밝혀졌다. 이런 단백질이 논코딩 DNA 부위에 달라붙으면, 곁에 있는 유전자 또는 거리를 두고 떨어진 유전자를 발현시키는 데 영향을 끼치는 식으로 유전자 조절 기능을 할 수 있다고 한다. 논코딩 DNA에 단백질을 생성하는 유전자 정보가 존재하진 않지만 다른 유전자의 발현을 조절할 수 있는 '유전자 작용의 메커니즘' 안에는 속해 있다는 것이다.


그리고 단백질을 만들진 않지만 작은 조각의 아르엔에이(RNA)를 만들어내어 다른 유전자의 발현을 조절하는 기능을 하는 논코딩 DNA 부위도 매우 많이 존재한다는 사실도 밝혀졌다. <사이언스>의 보도를 보면 이런 식으로 유전자 발현을 조절하는 기능을 하는 작은 조각의 RNA(small RNA)를 만들어내는 부위가 논코딩 DNA 영역에서 8800곳이 있으며, 긴 가닥의 RNA(long noncoding RNA)를 만드는 곳도 9600곳에 이르는 것으로 이번 연구에서 밝혀졌다고 한다.


이와 함께, 논코딩 DNA에는 염색체 안에서 DNA 가닥이 감겨 있는 구조를 변형할 수 있는 기능도 담겨 있다는 사실이 밝혀졌다. DNA 염기서열 가닥은 실처럼 팽팽하게 감겨 염색체 안에 꾸러미(패키지)처럼 존재하며 이때에 DNA 가닥이 감기는 일종의 실패 구실을 하는 게 히스톤 단백질인데, 히스톤 단백질의 구조가 어떠하냐에 따라 DNA가 감기는 구조도 달라진다. 특정 디엔에이 염기서열 부위의 유전자 정보가 깊숙이 감기거나 겉에 가깝게 노출되는 식으로 상태가 달라져 그 유전자의 발현에 영향을 끼칠 수 있으니, 히스톤 단백질의 구조를 변형하는 논코딩 DNA의 부위는 결국에 유전자 발현 조절 기능을 지닌다고 말할 수 있는 것이다.


이렇게 볼 때, 엔코드 프로젝트의 방대한 연구결과에 담긴 과학적 메시지를 짧게 요약한다면 두 가지로 간추릴 수도 있을 것이다. 첫째 ‘별다른 유전적 기능이 없다고 알려진 정크 DNA 부위에는 다양하고 복잡한 유전적 기능들이 매우 많이 존재한다’, 즉 정크 DNA라는 용어는 이름값을 하지 못한다는 것이다. 둘째 유전자 발현에 영향을 끼치는 염기서열 부위가 논코딩 DNA 부위에 매우 폭넓게 존재한다는 게 드러났기 때문에 유전자 발현 과정은 지금까지 알려진 것보다 훨씬 더 복잡한 상호작용의 네트워크를 거쳐서 일어난다는 사실도 확인할 수 있다. 이상엽 카이스트 교수는 “유전자 발현은 이제 하나의 유전자 단위만이 아니라 [논코딩 DNA에도 있는] 여러 요소들이 함께 참여하는 ‘유전자 발현 세트’로 이해할 수 있다”고 말했다.



질병과 약물 연구, 후성유전학, 시스템생물학, 줄기세포 등 분야에 파급

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국내 연구자들은 이번 발표가 이전에 전혀 눈치채지 못하던 사실을 새롭게 드러낸 것은 아니지만 그동안 부분적으로 이해되었던 유전체 전체의 기능을 방대한 규모의 수준에서 밝힌 첫 번째의 체계적 연구라는 점에 큰 의미를 부여했다. 또한 이런 연구결과가 앞으로 디엔에이에서 일어나는 유전자 발현 과정을 중요하게 다루는, 유전학(게노믹스), 단백질체학(프로테오믹스), 후성유전학, 시스템생물학 그리고 줄기세포 같은 여러 분야에서 새로운 연구 주제들을 만들어낼 것으로 내다봤다.


후성유전학을 연구하는 김영준 연세대 교수는 “이번 엔코드 발표는 하나의 생명체, 특히 인간 설계도에 사용되고 있는 대부분의 기호의 의미를 찾아내고, 설계도에 어떤 요소들이 세포의 특성에 따라 사용되고 있는지를 거의 알아낸 것과 같다”고 평가하며 “앞으로는 왜 이렇게 설계가 됐는지, 설계에 사용된 요소들이 상호 어떻게 작용하여 생명현상을 이뤄내는지를 이해하는 쪽으로 연구 방향이 진행될 것으로 보인다”고 말했다.


시스템생물학을 연구하는 이상엽 카이스트 교수는 “이번 결과는 그런 내용을 체계적으로 들여다본 것으로, 앞으로 생명의 메커니즘과 생리학에 대한 이해를 넓혀 박테리아 대사의 흐름을 조정하는 데 크게 활용될 것으로 기대한다”며 “앞으로는 의약품 개발에서도 단지 표적이 되는 단백질 코딩 유전자뿐 아니라 시스템 차원에서 논코딩 디엔에이도 약물 표적의 세트로 고려돼 훨씬 더 세심한 약물 개발이 이뤄질 수 있을 것”이라고 내다봤다.


줄기세포를 연구하는 김정범 울산과기대 교수(한스쉘러줄기세포연구센터장)는 “엔코드 프로젝트와 이를 이용한 연구성과는 우리몸을 이루는 줄기세포의 특성, 분화율 조절, 기능을 규명해, 각기 다른 세포에서 발현하는 특정 유전자가 어떻게 조절되고 어떤 경우에 질병으로 발전되는지 연구하는 재생의학의 관점에도 중요하다”며 “단백질을 만드는 유전자(코딩 유전자)를 조절하는 다른 단백질의 기능 발견은 더 적합하고 효율적인 줄기세포를 만드는 데 큰 발판을 마련할 것”이라고 말했다. 그는 “기존의 유전체학, 단백질체학을 연구하는 실험실의 유기적인 공동연구가 예상이 되며, 유전체학이나 후생유전학 분야를 연구하는 연구실에서는 이전 연구보다 더 넓은 연구범위로 뻗어져 나갈 수 있을 것으로 보인다며 "관련 연구그룹의 상호협력도 활발해질 것"이라고 내다봤다.


잠깐 인터뷰

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■ 김영준 연세대 교수/ 후성유전학 (이메일)


00KYJ.jpg -유전자 기능을 조절하는 휴성유전물질 연구 분야에도 어떤 영향을 끼치는지요?

“이번에 엔코드(ENCODE)에서 작성한 것은 후성유전학을 포함한 유전체 전반에 걸쳐 각 세포의 DNA가 가지는 의미를 정리한 것이므로 후성 유전 물질 연구에도 백과사전과 같은 참고자료로 활용될 것입니다. 특히 DNA 메틸레이션, 염색체 구조, 히스톤 변형(histone modification) 등이 일어나는 곳을 각 세포의 종류에 따라서 구체적으로 지도를 작성하여 각 세포의 특성에 따라 다르게 사용되는 패턴을 확인한 것도 후성 유전연구에 유용하게 사용될 것입니다."


-이번 엔코드 컨소시엄의 연구결과는 차세대 유전체학의 시작이라고도 얘기되는데, 교수님이 보시기에 이번 연구결과는 어떤 의미를 지닌다고 생각하시는지요?

“이번의 결과는 전혀 예상치 못했던 결과를 발견했다는 그런 성격이 아니라 예전에 인간 유전체 지도 작성의 경우처럼 어느 정도 예상되던 작업을 거의 완성한 것에 있다고 할 수 있습니다. 다만 그 작업이 백과사전을 만드는 것처럼 매우 큰 일이라는 의미를 더하는 것이고요. 그동안 단백질을 암호화하고 있는 유전자 부분 이외에 예전에 정크DNA라고 생각되었던 DNA 부분도 근간의 예측대로 유전자를 조절하는 기능을 가지고 있다는 사실을 많은 실험의 결과를 종합해서 보여준 데 의미가 있습니다. 하나의 생명체, 특히 인간 설계도에 사용되고 있는 대부분의 기호의 의미를 찾아내고, 설계도에 어떤 요소들이 세포의 특성에 따라 사용되고 있는지를 거의 알아낸 것과 같다고 할 수 있겠네요. 앞으로는 왜 이렇게 설계가 됐는지, 설계에 사용된 요소들이 상호 어떻게 작용하여 생명현상을 이뤄내는지를 이해하는 연구 방향으로 진행된다고 생각할 수 있습니다. 특히 질병 유전체 의 경우 그 설계도의 차이점이 어떤 요소때문에 일어나는지를 이해할 수 있게 해 주겠지요”


-국내외 관련 실험실에 어떤 영향을 끼칠런지요?

“백과사전의 역할이 그렇듯이 앞으로 유전자의 기능을 밝히고 또한 사람간이나 질병에 연관된 DNA 암호 차이를 연구할 때 매우 유용한 참고 자료로 사용될 것입니다.”

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■ 김정범 울산과기대 교수/ 줄기세포 (이메일)


00KJB2.jpg -이런 결과가 줄기세포(역분화 줄기세포) 분야에도 어떤 영향을 끼치는지요?

“엔코드 프로젝트는 전사, 전사인자 관련, 염색질 구조, 그리고 히스톤 수정과 관련된 부위를 전체적으로 지도화하였다. 이전의 인간 지놈 프로젝트가 인간 지놈의 물리적인 지도(physical map)을 분석하였다면 엔코드는 물리적인 위치에서 각자 DNA가 이루는 유전적 기능의 측면을 분석할 수 있는 툴을 제공한 생명과학 분야의 큰 업적이라고 생각된다.

  이번 연구와 향후 엔코드를 이용한 연구 성과들은 우리 몸을 이루는 줄기세포의 특성, 분화을 조절, 기능을 규명하고 각각 다른 세포에서 발현하는 특정 유전자가 어떻게 조절되고 어떠한 경우에 각기 다른 세포들이 질병으로 발전되는지를 연구할 수 있는 재생의학의 관점에서 중요하다. 세포치료제의 제작뿐만 아니라 질병의 원천적인 근본을 같이 밝힐수 있는 연구이며, 엔코드 프로젝트로 인해 줄기세포를 이용한 질병치료뿐만 아니라  질병 원인의 규명 그리고 이렇게 밝혀진 원인을 치료할 수 있는 약물 스크리닝에 큰 도움이 될 것이다. 따라서 줄기세포(역분화줄기세포, 직접교차분화세포)가 세포치료제와 질병모델을 제공할 수 있는 좋은 툴이라는 의미에서, 이번 연구결과를 바탕으로 환자맞춤형 줄기세포 치료제나 질병모델 분야의 연구도 가속화할 것으로 기대됩니다.


-이번 엔코드 컨소시엄의 연구결과는 차세대 유전체학의 시작이라고도 얘기되는데, 교수님이 보시기에 이번 연구결과는 어떤 의미를 지닌다고 생각하시는지요?

“이것은 단순히 유전체학뿐만 아니라 유전자의 기능을 조절하는 단백질의 기능을 연구한다는 의미에서는 유전체학(genomics)과 단백질체학(proteomics)이 융합하는 학문이라고 할 수 있다. 그 이유는 유전자에서 발현된 단백질이 특정 유전자에 결합(binding)하여 그 유전자의 기능을 조절하기 때문이고 그 기능을 조절하는 데에는 단일 단백질이 아니라 복합 단백질이 특정 유전자에 결합되어 조절하기 때문이다.그래서 특정 유전자에 결합되는 단백질 복합체의 구성과 그 구성을 조절할 수 있는 단백질을 발현하는 유전자들 간의 복합적인 상호작용을 연구할 수 있는 계기를 마련한 유전단백복합기능학(geprofunctiomics, 제가 만든 용어입니다, genomics-proteomics-function)이라고 할 수 있습니다. 또한 기존의 유전체학과 시스템 생물학, 후생유전학분야에 많은 변화가 있을 것이라고 예상됩니다.

  이와 같이 엔코드 프로젝트도 게놈프로젝트에 의해 그려진 설계도를 바탕으로 우리 몸 구성을 하나 하나 그려 가면서 각 구성의 기능을 알아 나가는 것입니다. 그러는 과정 속에서 그 구성에 문제가 발생할 시 어떠한 질병이 초래하는 것과 같은 문제를 파헤침으로써 현재 과학의 목표중의 하나인 인류의 건강과 안녕의 추구가 가까워지고 있다는 것을 말한다고 볼 수 있습니다.


-국내외 관련 실험실에 어떤 영향을 끼칠런지요?

“기존의 유전체학, 단백질체학을 연구하는 실험실의 유기적인 공동연구가 예상이 되고 또 그렇게 이뤄져야 한국의 생명과학 발전에 기여를 할 수 있을거라 생각이 됩니다. 국내외 유전체학이나 후생유전학 분야를 연구하는 연구실에서는 이전의 연구분야보다 더욱 넓은 연구범위로 뻗어져 나갈 수 있을 것으로 보입니다. 또한, DNA상의 히스톤 변화의 위치나, 전체 게놈 수준의 DNA 메틸화(methylation) 패턴을 분석하기 위한 기존 기술(chromatin immunoprecipitation이나 microarray)의 확장을 기대할 수 있습니다. 관련된 연구그룹이 많이 생겨나리라 보며 상호협력 또한 활발하리라고 봅니다.

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■ 이상엽 카이스트 교수/ 시스템생물학 (전화통화)


00LSY.jpg "...단백질 코딩 유전자(단백질을 생성하는 유전자)만이 아니라 논코딩 DNA 부위에도 유전자 조절 기능이 있다는 건 미생물 분야에선 알려져 있고, 시스템생물학에서 이미 박테리아 디엔에이를 설계할 때에 일부 활용하고 있었다. 이번 결과는 이를 체계적으로 들여다본 것으로, 앞으로 생명의 메커니즘과 생리학에 대한 이해를 넓혀 질병 연구와 약물 개발 등에 큰 도움을 줄 것으로 기대하다. 세포 전체의 생리를 이해하는 데 기여해, 더 좋은 미생물 세포 모형을 모사할 수 있게 될 것이며, 미생물 세포의 대사를 조절해 원하는 의약품을 생산하는 데에도 기여할 수 있을 것이다...."


"... 이제는 약물을 개발할 때에도 단백질을 생성하는 유전자 단위만을 타깃으로 삼는 게 아니라, 생명의 전체 시스템 차원에서 논코딩 DNA에 있는 기능까지 고려해 '약물 타깃 세트'로 삼아야 할 것이다. 그렇게 된다면 부작용을 줄이는 치료법의 향상도 가능해질 것이다..."


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오철우 한겨레신문사 과학담당 기자, 사이언스온 운영
1990년 한겨레신문사에 입사해 편집부, 사회부, 문화부, 생활과학부 등을 거쳤으며 주로 과학담당 기자로 일했다. <과학의 수사학>, <과학의 언어>, <온도계의 철학> 등을 번역했으며, <갈릴레오의 두 우주체제에 관한 대화>를 썼다.
이메일 : cheolwoo@hani.co.kr      

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