생체시계: “낮과 밤 따라 몸은 하루주기로 돌아간다”

그림으로 보는 2017 노벨 생리의학상

nobelwinners.jpg » (왼쪽부터) 2017년 노벨 생리의학상 수상자인 제프리 홀(Jeffrey C. Hall) 미국 메인대학 교수, 마이클 로스배시(Micheal Rosbash) 미국 브랜다이스대학 교수, 마이클 영(Michael W. Young) 미국 록펠러대학 교수. 출처/ nobelprize.org


2017년 노벨 생리의학상의 수상자로 선정된 제프리 홀(Jeffrey C. Hall) 미국 메인대학 교수, 마이클 로스배시(Micheal Rosbash) 브랜다이스대학 교수, 마이클 영(Michael W. Young) 록펠러대학 교수는 모델동물인 초파리를 통해 낮과 밤의 24시간 주기로 나타나는 일주기성 유전자들의 작동 메커니즘을 규명한 공로를 인정받아 노벨상 수상의 영예를 얻었다.


지구가 자전하며 생기는 낮과 밤의 하루 주기에 맞추어 생물체의 생리 대사와 관련한 유전자들의 발현이 조절된다는 생물학적 시계 또는 생체시계(biological clock)가 1970년대 이래 점차 자세히 밝혀지면서, 일주기와 관련한 질병 연구도 활발해지고 있다. 이번 수상자들은 생체시계와 관련한 유전자의 존재가 1970년대에 처음 확인된 이후인 1980년대에 관련 유전자들을 잇따라 찾아내어 그 생체시계의 기본 메커니즘을 밝혀냈다.


이들의 연구에 힘입어, 생체주기가 피리오드(period)라는 유전자가 발현하는 단백질(PER)의 농도가 24시간 주기로 변화하면서 일어나는 생물학적인 현상임이 밝혀졌다. 피리오드 유전자에 의해 생성되는 PER 단백질이 늘어나 세포핵 바깥 세포질에 계속 축적되다보면 PER 단백질은 이제 다른 효소와 결합해 세포핵 안으로 들어가 피리오드 유전자의 발현을 억제한다. 이처럼 생계시계의 주기는 PER 단백질의 농도가 높아졌다가 낮아지는 분자적 진동으로 나타난다는 것이다. 이후에 이런 기본 메커니즘의 안정성과 기능성을 조절하는 또 다른 유전자(단백질)들이 잇따라 발견되면서, 정교하고 세밀하게 조절되는 '생체시계'의 메커니즘이 알려지게 됐다. 수면 패턴, 호르몬 조절, 대사, 체온, 혈압이 24시간 주기의 생물학적 작용에 의해 영향을 받는다는 것이 이후에 여러 연구들을 통해 규명돼 왔다.

노벨위원회가 수상자 선정 발표와 함께 제공한 '일주기성 생체시계' 발표자료를 통해, 생체시계 발견의 의미를 정리했다. 아래 모든 그림과 대부분 설명은 노벨위원회의 발표자료에서 발췌한 것이다.

2017 노벨 생리의학상 관련 자료
 https://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2017/



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18세기의 ‘생체시계’ 개념
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생물체가 낮과 밤에 맞추어 변화한다는 하루주기의 생체시계가 생물체 몸 안에 있으리라는 생각은 일찍이 18세기에도 있었다. 식물 미모사의 잎들은 낮 동안에는 햇빛을 향해 열리지만 밤 동안에는 닫히는데, 이런 잎의 개폐 현상에 대해 18세기 프랑스 천문학자 장 자크 도르투 드 메랑(Jean Jacques d'Ortous de Mairan)이 간단힌 확인 실험을 했다. 그는 빛이 없는 캄캄한 곳에 미모사를 계속 놓아두었는데, 미모사는 빛이 없는데도 며칠 동안 여전히 하루주기로 잎의 개폐 운동을 한다는 것이 관찰됐다. 이런 현상은 식물 미모사가 빛의 변화가 없더라도 24시간 주기의 생물학적인 리듬을 따르는 자동적인 생물학적 시계를 지니고 있음을 보여주는 것이었다.


체시계는 유전자와 단백질을 통해서 작동할 테니 생체시계에 관여하는 유전자와 단백질의 비밀을 찾으려는 노력이 이루어졌다. 모델동물인 초파리를 이용해 유전학을 연구하는 과학자들에 의해 생체시계의 유전자들이 1970년대 이래로 서서히 규명되기 시작했다. 1970년대에 시모어 벤저(Seymour Benzer: 1921-2007) 교수와 그의 연구생 로널드 코놉카(Ronald Konopka: 1947-2015) 연구진은 돌연변이 초파리들을 이용한 실험을 벌여 일주기성 생체시계를 조절하는 핵심 유전자를 찾아냈다. 이들은 이를 “피리오드 유전자(period gene)”라고 명명했다.

이 유전자를 분리해내고 초파리 실험을 통해 그 자세한 작동 메커니즘을 밝혀낸 것은 2017년 노벨 생리의학상 수상자로 선정된 제프리 홀, 마이클 로스배시, 마이클 영 교수였다. 이들의 연구 덕분에, 피리오드 유전자와 이 유전자로 만드어지는 단백질(PER) 사이에서 낮과 밤에 되풀이하여 일어나는 되먹임의 조절(feedback regulation)이 주기성을 만들어낸다는 생체시계의 진동 개념이 확립됐다.

생체시계의 기본 메커니즘
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위 그림은 피리오드 유전자를 중심으로 세포 안에서 24시간 주기로 일어나는 일들을 보여준다. 밤이 찾아오면서 피리오드 유전자가 활성을 띠면, 피리어드 유전자의 전령아르엔에이(mRNA)가 생성된다(①번 그림). 피리오드 유전자의 mRNA는 핵 바깥의 세포질로 이동해 피리오드 유전자의 발현물질인 PER 단백질을 만든다(②번 그림). PER 단백질이 세포핵 안으로 들어와 축적되면(③번 그림), 축적된 PER 단백질은 자신을 생성시킨 피리오드 유전자의 활성을 차단한다(④⑤번 그림). 이로 인해 낮 동안에 피리오드 유전자의 활성은 억제된다(⑥번 그림). 이런 억제성 메커니즘이 일주기 생체리듬의 바탕을 이룬다.
☞ 전령RNA(messenger RNA; mRNA): 단백질을 합성할 때 ‘설계도’ 구실을 하는 RNA 분자. mRNA는 DNA 원형에서 전사된 유전정보를 단백질 합성이 일어나는 곳인 '리보솜'으로 운반한다.

좀 더 자세한 생체시계 메커니즘
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그런데 PER 단백질은 어떻게 핵 안에 들어갈 수 있을까? 낮 동안에 PER 단백질은 어떻게 분해될까? 아래 그림은 이후 연구에서 생체시계의 작동 과정에 관여하는 것으로 밝혀진 또 다른 유전자/효소들까지 등장하는 좀 더 자세한 생체시계의 설명 모형이다. 이런 생체시계의 기본 원리는 식물과 동물에서 모두 마찬가지로 나타난다.

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[A] 그림 A는 이미 살펴보았던 생체시계의 기본 메커니즘을 다시 보여주는 그림이다. 피리오드 유전자가 활성을 띠어 mRNA가 피크에 도달하고서 몇 시간 지나면 PER 단백질이 세포핵 안에 많이 축적되어, PER 단백질이 피리오드 유전자 활성을 차단한다. 핵 안에 쌓인 PER 단백질이 자신의 유전자에 되먹임 억제(feedback inhibition)로 작용함으로써 피리오드 유전자 활성은 24시간 주기로 진동하게 된다.
[B] 그림 B는 후속 연구들을 통해 밝혀진 또다른 유전자/단백질들이 중요하게 참여하는 좀더 자세한 되먹임 메커니즘을 보여준다. 이를 통해 피리오드 유전자의 24시간 주기 진동은 훨씬 더 정교하고 안정적으로 작동하는 것임이 밝혀졌다. 먼저 ‘타임리스’라는 유전자(timeless gene)에서 생성되는 TIM 단백질은 PER 단백질과 결합하여 PER 단백질이 세포핵으로 들어갈 수 있도록 해주는 중요한 단백질임이 밝혀졌다. ‘더불타임’이라는 또다른 유전자(doubletime gene)에서 생성되는 DBT 단백질은 PER 단백질이 분해되도록 하는 단백질 활성효소(protein kinase)로 규명됐다. DBT 단백질로 인해 PER 단백질이 분해되면, 피리오드 유전자 mRNA와 PER 단백질 축적 사이에 이루어지는 과정이 지연된다. 또다른 유전자로서 ‘클락’이라는 유전자(clock gene)와 ‘사이클’이라는 유전자(cycle gene)에서 생성되는 CLK와 CYK도 피리오드 유전자를 활성화 하는 데 관여하는 것으로 밝혀졌다.

인체에서 일어나는 24시간 주기 생리 변화
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위 그림은 낮과 밤의 주기에 따라 우리 몸에서 일어나는 생리적인 변화들을 보여준다. 이처럼 많은 연구를 통해서 생체리즘생물학 또는 시간생물학(chronobiology)은 인체 생리의 많은 부분에 영향을 끼친다는 것이 밝혀져 왔다. 일주기 생체시계는 수면 패턴, 섭식 행위, 호르몬 분비, 혈압과 체온의 변화에 관여하며, 또한 생체시계 관련 유전자들이 포도당 생성, 인슐린 감수성, 혈당의 주기적 변화를 조절해 대사에도 중요한 영향을 준다. 일주기의 기능 장애가 수면 장애뿐 아니라 일부 신경질환과도 연계되어 있는 것으로 알려져 있다. 또한 많은 연구들은 우리 생활방식과 생체시계 리듬이 서로 어긋날 때 암, 퇴행성 신경질환, 대사 장애, 염증 같은 여러 질병의 위험이 커질 수 있음을 보여준다.

일주기 생체시계, 새로운 치료약물 표적
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손기훈 고려대 의대 교수는 <분자세포생물학 뉴스레터>에 쓴 글(2014년)에서 “1970년대 초 초파리에서 일주기 리듬을 관장하는 피리어드(Period) 유전자가 처음 발견된 이후로 상당 기간 정체되어 있던 일주기 생체리듬에 대한 분자생물학적 연구가 20년이 채 못 되는 기간 동안 폭발적으로 증가”했다면서 “분자 생체시계의 발견 이후 이루어진 심도 깊은 기능 연구 결과는 일주기 리듬 제어 기술이 다양한 뇌, 대사, 심혈관, 면역, 종양 질환 등에 대해 주요 치료 전략으로서 혹은 기존의 치료제와 병행할 수 있는 보조제로서의 잠재성을 가진다는 점을 강력히 시사한다”라고 말했다.

김경진 대구경북과학기술원 교수는 생체시계 주제의 강연(2015년)에서 생체리듬치료의 개념과 관련해 “혈압은 밤에 떨어졌다가 아침에 일어나면 20%정도 상승하기 때문에 심장마비와 뇌졸중이 이때 많이 일어난다. 반면 가려움증이나 천식은 밤과 새벽에 심해진다. 따라서 혈압약과 천식 치료제는 잠자기 전에 먹어야 효과가 있다. 이처럼 질병에 따라 투약 시간을 달리하는 것을 생체리듬치료(chronotherapy)라고 하며, 생체시계의 분자생물학적, 생리학적 이해가 증진됨에 따라 생체리듬치료의 임상적 연구가 활발히 진행되고 있다”고 전했다. 그는 “물질 대사나 심혈관계 활성 같은 생리적 관점에서부터 암을 비롯한 다양한 병리적 현상에 이르기까지 생체시계의 관련성이 속속 밝혀지면서 최근에는 생명 현상의 해석에 있어서 생체리듬 및 생체시계를 중시하는 시간생물학(chronobiology)의 패러다임이 더욱 확장되고 있는 추세”라고 말했다.

손기훈 고려대 의대 교수, "일주기 생체시계: 떠오르는 신약 표적"

 http://www.ksmcb.or.kr/file/webzine/2014_12_03.pdf

김경진 대구경북과학기술원 교수, "생체시계의 비밀을 찾아서"

 http://www.ksmcb.or.kr/file/bio_2015/lectures/profile_04.pdf


오철우 기자 cheolwoo@hani.co.kr 

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오철우 한겨레신문사 과학담당 기자, 사이언스온 운영
1990년 한겨레신문사에 입사해 편집부, 사회부, 문화부, 생활과학부 등을 거쳤으며 주로 과학담당 기자로 일했다. <과학의 수사학>, <과학의 언어>, <온도계의 철학> 등을 번역했으며, <갈릴레오의 두 우주체제에 관한 대화>를 썼다.
이메일 : cheolwoo@hani.co.kr      

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