미 코넬대학 등 연구진, 특정 유전자변이 암세포 대상 실험

“비타민C 산화성분이 암세포에 스트레스 가해 에너지 고갈”

 +   일문일답/ 제1저자 윤지혜 박사후연구원

» 한겨레 자료사진

비타민C가 특정한 대장암 세포를 사멸시키는 효과를 지닌다는 연구결과가 나왔다. 특히 연구진은 비타민C가 대장암 세포에 가하는 작용 과정을 분자생물학 메커니즘으로 규명했다고 밝혔다.

미국 코넬대학교 의대 등 소속 공동연구진은 과학저널 <사이언스>에 낸 논문에서 고용량 비타민C가 특정한 유전자 변이를 지닌 대장암 세포를 선택적으로 죽인다는 것을 관찰하고서 다시 이런 효과를 쥐 실험을 통해 입증했으며, 또한 이런 비타민C의 효과를 분자생물학적 메커니즘으로 규명했다고 밝혔다. 연구에는 뉴욕 코넬의대의 박사후연구원인 윤지혜 박사가 제1저자로 참여했다.

연구진이 실험 대상으로 삼은 ‘특정한 대장암 세포’란 세포 성장을 조절하는 두 가지 유전자(KRAS와 BRAF)에서 변이가 일어난 세포를 말하는데, 이런 변이 특징을 지닌 대장암 세포는 전체 대장암의 절반가량에 달한다고 한다. 윤 박사는 한겨레 과학웹진 사이언스온과 한 이메일 인터뷰에서 “특히 KRAS나 BRAF 변이 대장암은 대장암 중에서 가장 치료하기 힘들고 생존률도 낮아 많은 제약회사들이 이런 특정 변이를 지닌 대장암의 치료약물을 개발하기 위해 그동안 엄청난 돈을 투자하며 열을 올려 왔다”고 말했다.

비타민C는 어떻게 KRAS/BRAF 유전자 변이를 지닌 대장암 세포를 사멸시키는 효과를 발휘할까?

코넬대 의대 보도자료, 논문 초록, 그리고 연구진의 설명에 의하면, 이번 연구진이 규명한 비타민C의 특정 변이 대장암 세포의 사멸 효과는 다음과 같은 메커니즘으로 설명된다.

» 제1저자 윤지혜 박사후연구원. 비타민C가 항암 효과를 지니는지를 두고서는 그동안 40년 넘게 설왕설래의 논란이 있었으며, 최근에는 고용량 비타민C의 혈관주사 요법이 주목받아 왔다. 이번 연구진이 발표한 분자생물학적 메커니즘은 고용량 비타민C가 특정한 암을 치유하는 데에 치료법으로 사용될 수 있다는 근거를 제시하는 것이어서 주목된다. 다음은 윤지혜 박사후연구원의 설명이다.

“노벨 화학상, 평화상 수상자인 라이너스 폴링 교수가 1970년대에 처음으로 말기 암 환자를 대상으로 한 비타민C 이용 임상시험에서 환자 수명을 평균 300일 이상 늘렸다고 보고해 많은 사람들이 희망을 가졌습니다. 하지만 곧이어 메이요클리닉 병원에서 행한 임상시험에서는 효과가 전혀 없는 것으로 보고돼 비타민C의 암 치료 효과에 대한 불신이 생겼습니다. 두 연구의 큰 차이 중 하나는 폴링 교수 연구진은 고용량 비타민C를 정맥주사로 투여한 데 비해 메이요 연구진은 경구(oral)로만 고용량 비타민C를 투여했다는 것입니다.

  그런데 최근 연구에 의하면 고용량 비타민을 정맥주사로 피에 직접 전달해야만 혈액 내 비타민C 농도가 높게 유지되는 반면에, 경구 투입은 대장에서 흡수되지 않아 아무리 고용량 비타민을 투여해도 거의 다 소변으로 빠져나가 암세포를 죽일 만한 높은 비타민C 농도를 혈액 내에서 유지할 수 없다는 것입니다. 따라서 최근 의학계에서는 다시 정맥주사로 주입하는 고용량 비타민C를 이용해 암환자를 치료하고자 하는 움직임이 일어나서 이미 여러 기관에서 임상 첫 단계, 즉 안전성 시험을 마친 상태이며, 이들 결과에 따르면 정맥 투여 비타민C는 고용량 투여에도 불구하고 안전한 것으로 보고되었습니다.

  문제는 비타민C가 암세포를 죽이는 분자생물학적 메카니즘이 제대로 알려지지 않았고, 또한 어떤 암 환자들이 비타민C 치료법에 더 잘 반응할지가 미지수였다는 점입니다. 이번 논문이 이 두 가지 중요한 의문점을 세포와 동물 실험을 통해 풀었다는 데에 큰 의의가 있다고 생각합니다.” (이메일 답변)

이번에 밝힌 메커니즘은 KRAS 또는 BRAF 유전자 변이를 지닌 암세포의 두 가지 성질에서 비롯하는 것이다. 암세포가 비타민C에 취약한 이유가 되는 암세포의 첫번째 성질은 다음과 같다.

“많은 정상 세포들도 GLUT1을 발현하지만 KRAS 변이와 BRAF 변이 암세포의 경우에는 훨씬 높은 수준으로 GLUT1을 발현하는데 이는 암세포가 생존하고 빠른 증식을 하기 위해 많은 양의 포도당 흡수가 필요하기 때문이다.”(책임저자 루이스 캔틀리 교수, 코넬대학교 의대 보도자료)

“한마디로 말해, 이런 변이를 지닌 대장암 세포는 포도당 중독이 되어 있다고 할 수 있다. 흥미롭게도 포도당을 세포 안으로 통과시키는 세포막 단백질 GLUT1이 포도당과 분자 구조가 비슷한 DHA를 포도당으로 착각해 세포 안으로 통과시키는 것으로 알려져 왔다”(윤지혜 박사후연구원, 이메일 답변)

“KRAS와 BRAF 변이 세포들은 정상 세포보다 더 많은 활성산소종(ROS)을 생산하고, 그래서 생존하기 위해서는 더 많은 항산화물질이 필요하다. 따라서 이들 암세포는 항산화 물질이 부족하게 되면 다른 세포보다 더 민감해 질 수 밖에 없다. 이런 두 가지 특징의 조합 때문에 KRAS 또는 BRAF 유전자 변이를 지닌 암세포들은 정상세포나 다른 암세포들에 비해 DHA에 훨씬 더 취약한 것이다.”(책임저자 캔틀리교수, 코넬대학교 의대 보도자료)

즉, 비타민 C의 일부 성분이 산화된 DHA로 몸을 바꿔 암세포 안에 흡수되어, 세포 안에서 암세포의 생존에 필요한 항산화 물질을 소진하게 만듦으로써, 결과적으로 암세포의 생존 체제를 무너뜨리는 기능을 행한다는 것이다. 코넬대학교 의대 보도자료는 이런 비타민C의 항암 메커니즘을 일러 “트로이 목마”에 비유하기도 했다.

연구진 “세포·동물 실험 단계…임상시험 거쳐야”

연구진은 이런 배양세포와 실험쥐 대상의 연구결과가 인간을 대상으로 한 임상시험을 통해서 평가되어야 한다고 강조했다. 아직은 충분한 연구가 이뤄지지 않았기 때문에, 암 치료법 전략 가운데 하나로서 새로운 기대를 모으고 있지만 무분별한 고용량 비타민C의 사용은 삼가는 것이 좋다고 연구진은 조언했다.

“앞에서 말씀 드렸다시피, 암세포를 죽일 수 있는 혈중 비타민C 농도를 유지하려면 혈중 내 투여를 해야 합니다. 그리고 물론 고용량 경구 투여 비타민 C가 몸에 해로운 점은 거의 보고되지 않았지만 신장이 좋지 않거나 특정 유전자(G6PD)가 결핍된 사람은 비타민C의 정맥 투여나 고용량 경구 투여는 위험할 수 있으니 의사 상담 없이 고용량 투여를 하는 것은 삼가는 것이 좋을 것 같습니다.” (윤지혜 박사후연구원, 이메일 답변)

그는 “이런 과정에 대한 이해를 확장하기 위해서는 당연히 더 많은 연구가 필요하다“면서 “그러나 이제 특정 암세포를 죽이는 메커니즘을 알게 되었으니 그 지식을 활용해 임상시험을 제대로 잘 계획해 수행한다면 비타민C가 암환자들에게 효과가 있을 가능성이 있다고 본다”라고 말했다. 그는 “과학, 의학계가 안전하고 값싼 비타민 C에 대해 새로운 시각으로 바라볼 수 있기를 바라고 앞으로 암 치료법으로서 비타민 C에 대한 기초연구와 임상연구를 자극하는 데에 우리 연구결과가 도움이 되기를 바란다”고 말했다.(코넬대 의대 보도자료) ◑

  ■ 논문 초록

인간 대장암의 절반 이상은 KRAS 또는 BRAF 변이를 지니는데, 이러한 대장암의 경우는 현재 승인된 치료법으로는 고치기 힘들다고 알려져 있다. 우리는 KRAS 또는 BRAF 변이를 지닌 인간  대장암 배양 세포들이 고용량 비타민 C에 노출될 때에 선택적으로 사멸한다는 것을 보고한다. 이런 효과는 암세포들이 포도당 수송체 GLUT1를 통해 비타민 C의 산화된 형태, 즉 디하이드로아스코르빈산(dehydroascorbate, DHA)의 형태를 더 많이 흡수하기 때문이다. DHA 흡수가 증가하면 산화 스트레스를 일으켜 세포내 DHA는 글루타티온(glutathione)이라는 항산화물질에 의해 비타민 C로 환원되는데, 이 과정에서 암세포 내 글루타티온은 감소한다. 그 결과, 활성산소종(ROS)이 쌓이고, 증가된 ROS는 (포도당을 에너지로 바꾸는 데 중요한 역활을 하는 효소인) GAPDH를 불활성화 한다. KRAS 또는 BRAF 변이 세포들에 나타나는 GAPDH 기능의 저해는 결국에 에너지 위기를 초래하며 세포 사멸로 나아간다. 더 나아가 우리는 고용량 비타민 C가 배양 세포뿐아니라 KRAS 또는 BRAF 돌연변이를 지닌 생쥐 모델에서도 대장암의 성장을 선택적으로 저해함을 보였다. 이 연구결과는 KRAS나 BRAF 변이의 대장암 세포들에 대한 비타민 C 치료법 사용을 연구하는 데에 메커니즘 차원의 근거가 된다.

일문일답

제1저자 윤지혜 코넬대학교 의대 박사후연구원　

　
　　
이번 논문의 제1저자로서, 연구결과의 의의를 설명해주신다면.
“노벨 화학상, 평화상 수상자인 라이너스 폴링 교수가 1970년대에 처음으로 말기 암 환자를 대상으로 한 비타민C 이용 임상시험에서 환자 수명을 평균 300일 이상 늘렸다고 보고해 많은 사람들이 희망을 가졌습니다. 하지만 곧이어 메이요클리닉 병원에서 행한 임상시험에서는 효과가 전혀 없는 것으로 보고돼 비타민C의 암 치료 효과에 대한 불신이 생겼습니다. 두 연구의 큰 차이 중 하나는 폴링 교수 연구진은 고용량 비타민C를 정맥주사로 투여한 데 비해 메이요 연구진은 경구(oral)로만 고용량 비타민C를 투여했다는 것입니다. 그런데 최근 연구에 의하면 고용량 비타민을 정맥주사로 피에 직접 전달해야만 혈액 내 비타민C 농도가 높게 유지되는 반면에, 경구 투입은 대장에서 흡수되지 않아 아무리 고용량 비타민을 투여해도 거의 다 소변으로 빠져나가 암세포를 죽일 만한 높은 비타민C 농도를 혈액 내에서 유지할 수 없다는 것입니다. 따라서 최근 의학계에서는 다시 정맥주사로 주입하는 고용량 비타민C를 이용해 암환자를 치료하고자 하는 움직임이 일어나서 이미 여러 기관에서 임상 첫 단계, 즉 안전성 시험을 마친 상태이며, 이들 결과에 따르면 정맥 투여 비타민C는 고용량 투여에도 불구하고 안전한 것으로 보고되었습니다. 문제는 비타민C가 암세포를 죽이는 분자생물학적 메카니즘이 제대로 알려지지 않았고, 또한 어떤 암 환자들이 비타민C 치료법에 더 잘 반응할지가 미지수였다는 점입니다. 이번 논문이 이 두 가지 중요한 의문점을 세포와 동물 실험을 통해 풀었다는 데에 큰 의의가 있다고 생각합니다.”
　
　
　　　
비타민C가 특정한 직장암 세포의 사멸에 끼치는 효과가 어떤 생물학적 메커니즘에 의해 일어나는지를 밝혔다는 게 이번 논문에서 가장 주목받는 듯합니다. 이런 메커니즘을 이해하는 것이 어떤 의미를 지닐까요?
　
“메커니즘을 이해하게 되면, 1) 어떤 환자에게 비타민C 치료법를 써야 할지 알게 되고, 2) 대부분의 암세포 약은 단독으로 투여하기보다는 여러 약이나 치료법을 복합적으로 써서 암을 박멸해야 하는데, 메커니즘을 이해하지 못하면 어떤 약 또는 치료법과 복합해야 하는지 (Combination therapy) 선택하기 힘들기에, 메커니즘 이해는 복합치료법을 연구하는 데 중요합니다.”
　
　　
　　　
보도자료를 보면, KRAS/BRAF라는 유전자에 변이가 일어난 직장암세포에는 포도당(glucose)과 더불어 DHA를 세포 안으로 실어나르는 단백질인 GLUT1 수용체가 유난히 많으며(암세포가 생존하기 위해선 포도당이 많이 필요해서), 암세포 안에서는 세포 성장 중에 산소 종이 많이 만들어져 이를 환원하려는 항산화물질이 많이 필요하다는, 두 가지 생존 조건을 깨뜨린 것이 비타민 C의 효과로 표현되는 것으로 이해합니다만, 제가 맞게 이해한 것인지요?
　
“맞습니다.”
　
　　
　　　
거꾸로 GLUT1 수용체가 비교적 적고, 항산화물질이 비교적 적게 필요한 정상 세포들에는 비타민C에서 나와 변성된 성분인 DHA의 영향이 거의 없는 것인지요?
　
“고용량의 비타민C를 투여해도 다른 화학적 암 치료 약들과는 현저히 다르게 부작용이 없으면서 암세포만을 죽인다는 점에서 비타민C 가 탁월한 암 치료제의 가능성이 있습니다.”
　
　　
　　　
인간의 KRAS/BRAF 변이 직장암 세포를 배양해서 실험에 사용했다고 하는데, 그러면 혈관에서 변성해 생기는 DHA는 따로 제작하여 배양 세포에 투여되는 것인지요? 직접 비타민C 농축액을 배양 세포에 투입한다면 DHA가 만들어지기 어려울 것 같습니다만.
　
“비타민C를 배양액이나 또는 동물, 인간 정맥에 직접 주입하면, 배양액과 정맥의 산화 친화적인 환경에서는 자연히 그리고 서서히 비타민 C가 DHA로 산화됩니다. DHA로 산화되자마자 주위에 GLUT1을 많이 발현시키는 암세포가 있으면 그들 세포 안으로 들어가 세포들을 죽이게 되는 것이지요. 그런데 DHA는 배양액이나 정맥 피 같은 액체 환경에서는 굉장히 불안정하여(반감기 5분), 다른 화학물질로 변성되는데 따라서 고용량의 DHA를 직접 투여하기보다는 비교적 액체에서 안정한 비타민C를 고용량 투여하여 비타민C가 서서히 DHA로 바뀌게 하는 것이 더 효과적이라고 할 수 있겠습니다. 만약 화학적으로 DHA를 안정하게 만들수 있다면 그 경우에는 DHA를 소량만 넣어도 효과가 있을 것으로 생각됩니다.”   
　
　　
GLUT1 수용체가 포도당과 더불어 DHA를 실어나른다는 것은 이번 연구 이전에 알려진 사실인지요?
　
“그 사실은 1993년 <네이처>에 실렸는데 놀랍게도 많이 사람들이 그 사실을 모르고 있는 것 같습니다.”
　
　　　
　
비타민C 성분은 먹는약 방식이 아니라 혈관주사 방식으로 투여되었다고 합니다. 그 고용량 수준이 오렌지 300개의 비타민C 함량 수준이라고 하는데 맞는지요?
　
“현재 정확히 얼마의 비타민C가 인간 암세포를 죽이는 데 필요한지는 정확히 모르지만 대략 기존의 논문들을 정리해 보면 오렌지 200-300개 이상의  비타민C 함량이 한 회 정맥 투입에 필요할 것으로 예측됩니다.”
　
　　
　　　
비타민에는 여러 종류가 있는데, 유독 비타민C의 효과만이 주목받는 이유는 무엇인지요? 산화-항산화와 관련된 특성 때문인지요?
“다른 비타민에서 볼 수 없는 비타민C만의 특이한 화학 성질 때문입니다. 비타민C는 항산화로 역할을 하기도 하고(낮은 농도, antioxidant), 또한 이번 연구에서 그런 것과 같이 DHA를 통해서 암세포 안에서 산화제의 역활도 하게 되죠. 또한 비타민C는 산화-항산화 역활 이외에도 세포내 중요한 효소들의 필수 요소로 작용하기 떄문에 비타민 농도가 높거나 낮으면 이들 중요한 효소들의 활동이 높아지거나 낮아질 수 있죠. 대부분 동물들은 비타민C를 섭취하지 않아도 포도당에서 비타민C를 만드는 단백질들이 있는 데 비해 인간은 그 중요한 단백질이 없어져서 항상 외부에서 비타민C를 섭취해야 합니다. 대부분 동물들의 경우에, 혈중 비타민C의 농도가 인간의 평균 권장 비타민C의 농도보다 훨씬 높죠. 따라서 폴링 교수와 많은 다른 학자들은 인간은 지금 권장량보다 더 많이 비타민C를 섭취해야 건강할 수 있다고 주장합니다. 이 주장에 대해서는 좀 더 구체적인 과학적인 검증이 필요하지만 아주 얼토탕토한 주장은 아니라고 생각됩니다.”
　
　　
　　　
KRAS/BRAF 유전자는 애초에 어떤 기능을 하는 유전자인지요? 이것이 변이를 일으켰다는 것은 이 유전자의 기능이 억제된다는 의미인지요? 또는 다른 기능이 생긴다는 것인지요? 변이는 특정한 변이 형태를 말하는 것인지요 또는 무작위의 변이 형태를 말하는 것인지요? 
　
“KRAS/BRAF 유전자의 기능은 많이 있지만 주요 기능은 세포 밖에서 세포가 성장하라고 신호를 보내면 그 신호를 세포 안에서 받아서 그 밑의 하수꾼들에게 세포가 분열해서 세포 수가 많아지게 하거나 또는 GLUT1 분자 수를 늘리게 하여 포도당을 더 많이 받아들여 세포 성장하는 데 필요한 에너지들을 더 얻게 해주는 중요한 세포 안의 매개제입니다. 문제는 이 유전자들에 변이가 생기면, 위에서 세포 성장 신호가 보내지지 않아도 항상 활성화 상태가 되어 계속해서 하수꾼들에게 세포가 증식하도록 명령하게 되는 것입니다. 따라서 이 유전자들에 변이가 생기면 암이 유발되는 것이죠.”
　　
　
　　
이번 연구결과는 배양세포와 마우스를 대상으로 한 것입니다. 아직 사람을 대상으로 한 임상시험이 시행되지 않은 상황이라 안전한 수준의 비타민 C 용량이나 투여 처방 등에서 세심한 확인이 필요할 것입니다. 아직 치료법으로 정착하지 않은 단계에서 일부에서 비타민 C 과용이나 과신이 나타날 수도 있을 텐데, 일반인이 이런 실험실 연구 결과를 접하며 경계해야 할 점을 말씀해주신다면.
“앞에서 말씀 드렸다시피, 암세포를 죽일 수 있느 혈중 비타민C 농도를 갖기 위해서는 혈중 내 투여를 해야 합니다. 그리고 물론 고용량 경구 투여 비타민 C가 몸에 해로운 점은 거의 보고되지 않았지만 신장이 좋지 않거나 특정 유전자(glucose-6-phosphate dehydrogenase, G6PD)가 결핍된 사람은 비타민C의 정맥 투여나 고용량 경구 투여는 위험할 수 있으니 의사 상담 없이 고용량 투여를 하는 것은 삼가는 것이 좋을 것 같습니다.”
　
　　
　　　
KRAS/BRAF 변이 대장암세포 외에 다른 암세포에도 이번 연구결과가 어떤 의미를 지닐 수 있을런지요?
　
“대장암 이외에도 KRAS는 췌장암, 폐암에서도 많이 돌연변이 되어 있고 이들 암도 GLUT1이 많이 발현되는 것으로 알려져 있습니다. 또 꼭 KRAS나 BRAF가 아니더라도, 제가 앞에서 말씀 드린 두 가지 속성(즉, GLUT1이 많이 발현되고 항산화 물질의 손실에 민감하다는 점)을 갖고 있는 암세포는 비타민C로 효과를 볼 수 있지 않을까 예측됩니다.
　
　　
　　　
후속연구 계획을 다시 간략하게 정리해 말씀해주신다면.
“비타민C 하나로는 암세포를 완전히 죽이는 것이 힘들 수 있기 떄문에 비타민 C와 함께 어떤 화학약이나 암 치료법을 병행해야 더욱 효과적으로 암세포를 죽일 수 있을지를 살피는 연구를 계획하고 있고, KRAS 돌연변이가 있는 췌장암(90%) 또는 페암(30%)의 경우에도 대장암의 경우처럼 비타민C의 효과를 볼 수 있을지에 관해 실험하고 있습니다. 또 저희 코넬대학교의 의사들과 함께 대장, 췌장, 폐암의 환자들을 대상으로 비타민C를 투여하여 그 효과가 있을지에 대한 임상시험을 준비하고 있습니다.”
　
　　
　　　
윤지혜 박사 자신과 연구진을 짧게 소개해주세요.
　
“저는 서강대 학부를 졸업하고 카이스트에서 정재훈 교수님 지도로 석사를 마쳤습니다. 그리고 존스홉킨스 의대의 버트 보걸스틴(Bert Vogelstein)교수님 지도로 박사과정을 마쳤는데 그때 KRAS 또는 BRAF 돌연변이를 지닌 대장암이 GLUT1 유전자를 많이 발현하고 이 대장암들은 포도당에 중독되어 있음을 밝혀 <사이언스>에 논문을 냈습니다. 현재 코넬대 의대 암센터장으로 계신 루이스 캔틀리 (Lewis Cantley) 교수님 실험실에 박사후 과정으로 연구하고 있고, 박사 때에 발견한 것을 좀 더 응용해 보고자 하여 시작한 실험들에서 좋은 결과를 얻어 다시 한번 <사이언스>에 논문을 낼 수 있게 되었습니다.  이 논문을 내기 위해 저희 실험실 동료, 코넬대 동료 그리고 다른 대학과의 많이 협동연구를 하였고 그 분들께 감사드리고요. 그리고 제가 하고 싶은 연구를 마음껏 하게 해 주시고 지지와 좋은 아이디어를 제공해 주신 지도교수님, 루이스 교수님께도 감사드립니다.”

오철우 기자 cheolwoo@hani.co.kr      

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