[5] 노화 관련 약물과 식이요법, 그리고 인공지능 신약연구

» 그림 1. 레스베라트롤은 적포도주에 많이 있으며, 다양한 종에서 수명을 연장시킨다고 알려져 있다. 출처/[1]

이번 글은 “노화” 연재의 마지막 글로서 노화와 관련된 약물과 인공지능(AI)을 이용한 신약 연구, 그리고 저칼로리 식이요법에 대한 이야기입니다.

노화를 늦추고 젊음을 유지하는 데 도움을 준다는 물질이 여럿 있습니다. 때로는 연구결과에서 이런 물질들이 실험 모델 동물의 획기적인 수명 연장뿐 아니라 안전성(미국식품의약국[FDA]에서 이미 안전성이 인정된)까지 지닌 것으로 확인되어 흥분했던 시간들이 있었습니다. 하지만, 여러분이 상상하실 수 있듯이 임상시험을 통하여 인간의 수명 연장에 효과가 있는지를 확인하기까지는 긴 시간이 걸릴 뿐 아니라, 너무 많은 환경 변수들이 있기에 결과의 신뢰성(투여된 물질만의 효과인지 여부)을 확인하기는 쉽지 않을 것입니다. 이런 한계가 있지만 수명 연장 효과에 대한 학문적 연구결과들이 세계적인 학술지에 보고된 경우, 그 정확한 기전 규명과 인간 적용 가능성이 대체로 신뢰할 수 있다는 측면을 고려하면 이런 연구결과를 바탕으로 “미래의 가능성 있는” 노화 치료제를 소개해도 큰 문제가 되지 않을 것 같아서 3가지 물질을 소개하고자 합니다.

이미 우리 손에 있는 항노화 물질들

▒ 레스베라트롤(Resveratrol: 3,5,49-trihydroxystilbene, 그림 1의 화학구조)은 포도, 오디, 라스베리, 크렌베리 같은 베리류 등을 포함해 많은 식물에서 발견되는데, 이것은 식물이 미생물과 접촉했을 때 자신을 보호하기 위하여 분비하는 피토알렉신(phytoalexin)이라는 일종의 항생제 물질입니다. 포도의 경우에 곰팡이 공격에서 자신을 보호하기 위한 방어 물질로 레스베라트롤이라는 강한 항균 물질을 분비합니다.

여러 연구에서 이 물질이 다양한 생물종의 수명을 연장시킨다고 보고되었는데, 2003년 <네이처(Nature)>에 발표된 논문을 살펴보면, 레스베라트롤이 효모 내에서 시루투인(sirtuins: SIRT1~7이 있으며, 이전 글에서 몇 번 다뤘음)을 활성화시키고, 이를 통해 수명을 연장하였다고 밝혀졌습니다.[2] 유전자 분석에 의하면 레스베라트롤은 153가지 경로 중 144가지 경로에서 고칼로리 식이요법 효과를 억제하였습니다(레스베라트롤은 인슐린 감수성 증가, 인슐린 유사 성장 인자 -1[IGF-I] 수준 감소, AMP 활성화 단백질 카이네제[AMPK] 증가 및 미토콘드리아 수치 개선 등 효과를 보임).

즉, 레스베라트롤은 고칼로리 식이요법을 받은 나이 든 실험용 마우스의 생리 상태를 표준 식이요법을 받는 마우스의 생리 상태로 만들어 수명을 현저히 증가시킨다고 합니다. 포화 지방이 풍부한 식사를 즐기는 프랑스인의 심장질환 발병이 상대적으로 낮은 이유를 프랑스인의 적포도주 섭취(레스베라트롤의 효과)라고 생각되며, 이것을 프랑스인의 역설(French paradox)이라고 합니다.

» 그림 2. 라파마이신은 모아이 석상으로 유명한 이스터 섬의 흙속에 있는 박테리아에서터 채취되었다. 출처/[3]

▒ 라파마이신(Rapamycin, 그림 2의 화학구조)은 남태평양 한가운데 있는 라파 누이(Rapa Nui) 또는 이스터 섬(Easter Island)으로 불리는 섬에서 처음 채취되었습니다. 폴리네시안 섬으로 유명한 이 칠레의 이스터 섬은 일반인에게는 모아이 석상이라 불리는 거대 석상 이야기로 더 잘 알려져 있습니다. 그리고, 세계 7대 불가사의로 알려진 이 거대석상을 어떻게 운반했는지도 많은 관심이 쏠린 뉴스였다고 기억합니다. 라파마이신은 1965년에 바로 그 섬의 특정 언덕에서 특정 박테리아(Streptomyces hygroscopicus)가 있는 토양 표본에서 처음 확인된 화합물로, 라파 누이 섬의 이름 때문에 라파마이신(rapamycin)이라는 이름이 붙었습니다. 라파마이신 화합물은 임상적으로 장기 이식을 위한 면역 억제제(1999년 FDA 승인), 진행성 신장 암 치료제, 혈관 성형술 후 관상 동맥 협착의 예방에 사용됩니다.[3]

유전적으로 또는 약리학적으로 라파마이신의 표적 단백질(TOR; target of rapamycin)의 신호 전달 경로가 억제되는 경우 효모, 선충류, 과실파리를 포함한 무척추 동물의 수명이 연장되는 것으로 알려져 있었지만, 동물의 라파마이신 표적 단백질(mTOR: mammalian TOR) 신호 전달의 억제가 포유류 종의 수명을 연장시킬 수 있는지 여부는 알려지지 않았었습니다.[4][5][6][7] 2009년 <네이처>에 보고된 연구결과를 보면, mTOR 경로의 억제제인 라파마이신이 600일부터 시작하여 수컷과 암컷 생쥐의 중간 수명과 최대 수명을 연장한다고 보고되었습니다.[8] 또 추가 연구에서 270일령부터 시작된 라파마이신은 중간 생존 지점 근처에서 실시된 중간 분석에 근거하여 수컷과 암컷 모두에서 생존율을 증가시켰다고 합니다.[8]

라파마이신은 암으로 인한 사망을 늦추거나 노화 메커니즘을 지연함으로써 수명을 늘릴 수 있는데, 이것은 우리가 아는 한, 포유류 수명의 조절에서 mTOR 신호 전달에 대한 역할뿐 아니라 수명을 약리학적으로 연장시킴을 보여주는 첫 번째 연구결과입니다.

» 그림 3. 당뇨병 치료제로 사용되는 멧트포민(Metformin)은 프랑스 라일락(Galega Officinalis)에서 처음 분리되었다. 출처/[9]▒ 메트포르민(Metformin, 그림 3의 화학구조)은 제 2 형 당뇨병 환자를 치료하기 위해 일반적으로 처방되는 약물로서, 주요 작용은 간에서 생성된 포도당의 배출을 줄인다는 것입니다. 그 메커니즘을 살펴보면, 먼저 간은 포도당을 글리코겐의 형태로 저장합니다. 간은 포도당 생성(gluconeogenesis) 과정을 거쳐 포도당을 만들어내는데, 메트포르민은 간에서 미토콘드리아(포도당 생성 대사가 일어나는 장소)를 억제하여 이 포도당의 새로운 생합성을 억제합니다. 그 결과로 세포의 에너지 상태에 변화가 나타나고, 포도당 생성을 더욱 더 어렵게 만드는 것입니다.

메트포르민은 ‘프랑스 라일락(Galega officinalis, French Liac)’으로도 알려져 있는 흰색, 파란색 또는 자주색 꽃이 피는 1미터 크기의 다년생 허브에서 유래된 물질입니다. 이 식물에는 유기화합물 구아니딘(guanidine)이 풍부하여 동물에서 저혈당을 일으키는 것으로 알려져 있습니다. 2013년 발표된 <네이처 커뮤니케이션(Nature Communications)> 논문에 따르면, 중간 연령에서 시작하는 낮은 용량의 메트포르민(0.1 % w/w)를 쓴 장기 치료가 수컷 쥐의 건강 수명과 수명을 모두 연장시키는 반면 높은 용량의 메트로프민(1 % w / w)은 독성 효과를 나타냄을 보여주었습니다.[10]

메트포르민 치료는 칼로리 섭취량을 줄이지 않고도 체력 향상, 인슐린 감수성 증가 및 콜레스테롤 수치 감소와 같은 칼로리 제한의 이점을 모방하듯이 구현합니다. 분자 수준에서, 메트포르민은 에이엠피(AMP) 활성화 단백질 카이네제(kinase)의 활성을 증가시키고 항산화제 보호를 증가시켜 산화 손상 축적 및 만성 염증을 감소시키는 것으로 확인되었습니다. 이러한 메트포르민의 유익한 효과들이 건강 상태와 수명 증진(건강한 노화) 효과에 기여할 수 있을 것으로 생각됩니다.

인공지능 통해 찾는 노화억제 신약(영양보조제)

» 그림 4. 인공지능(AI)을 이용해 개발된 영양보조제로, 세포 노화를 방지할 수 있는 물질들을 조합하였다. 출처/[11] 위에서 설명한 자연에서 얻을 수 있는 물질들뿐만 아니라, 여러 물질들의 복합제를 노화 억제를 위하여 만들고 있는데, 그 결과물과 함께 신약개발에 이용되는 인공지능을 소개합니다.

2016년, 인실리코 메디슨(Insilico Medicine)이라는 기업은 라이프 익스텐션(Life Extension) 기업과 협력연구를 통해 급 생물정보학 방법 및 심층학습(deep learning) 알고리즘을 적용해 노화의 세포 및 분자 메커니즘을 늦추거나 역전할 수 있는 자연발생 화합물을 선별하기 위한 연구를 시작했습니다. 1년 만인 2017년 3월1일 라이프 익스텐션 회사는 지로프로텍트(GEROPROTECT)라는 새로운 기능식품 라인을 출시했습니다. 에이지리스 셀(Ageless Cell) 시리즈의 첫 번째 제품(그림 4)은 인실리코 메디슨 회사의 알고리즘에 의해 선정된, 자연적으로 안전한 화합물(GRAS)들을 결합한 제품이었습니다(사실 이 결과물은 신약이라기보다는 영양보조제로 분류됨). 아직까지 인공지능을 이용한 결과물로서 신약이 존재하지 않기 때문에 인공지능이 신약 개발에 어떤 역할을 할 수 있는지 가늠하는 차원에서 이 제품의 연구개발 과정을 살펴보고자 합니다.

인공지능이 의료계에 도입되어 의사보다 더 정확하게 암을 진단한다거나, 녹내장을 완벽히 진단한다는 내용의 기사들을 본 적이 있을 것입니다. 제약업계에서는 소분자 유기물질 신약이 약물표적이 되는 단백질에 특이적으로, 높은 결합력을 가지면서, 때로는 원하는 서로 다른 두 개의 약물표적 단백질에만 결합할 수 있도록 하는 등의 “소문자 유기물질을 선별해주는 일(가상 스크리닝: virtual screening)”을 하는 것이 신약개발 과정에서 사용되는, 가장 쉽게 볼 수 있는 인공지능 활용의 예가 될 것입니다(그림 5,[12]).

» 그림 5. 소분자 약물을 자동으로 디자인하는 알고리즘의 예.[12] 반면, 에이지리스 셀(Ageless Cell) 시리즈의 첫 번째 제품을 위하여 이용한 인공지능 알고리즘으로는, 세포노화와 관련된 메커니즘에서 감지되는 유전자들의 변화들을 종합하고 또한 중요도나 역할의 강도에 따라서 가중치까지 반영된 방법으로 “노화 관련 신호전달에 미치는 강도”를 평가하는 수단이 사용되었습니다.[13] 이 방법을 통하여 기존에 연구된 화합물들의 노화 관련성을 같은 수단으로 평가하고 점수화하여 서열을 매기고, 그중 상위에 해당하는 10개 물질을 선별하여, 직접 사람 세포에 처리한 뒤 효과를 확인하는 단계를 거쳤습니다.[14] 그 결과, 사람 세포에서 노화를 방지하는 효과가 확인되는 물질들 가운데, 의사의 처방전이 필요하지 않은(자연적으로 안전한 화합물인) 4가지 화합물(myricetin, NAC, gamma tocotrienol, EGCG)을 선택하여 만든 제품이 에이지리스 셀입니다. 연구진은 추가적인 연구를 통해서 선택된 4가지 물질이 핵심적인 노화 방지 경로에 영향을 미치는 방식이 매우 다르다는 것도 발견하였습니다.

비록 이 제품을 신약이라고 분류할 수는 없지만, 신약이 개발되는 과정에서 어떤 종류의 인공지능)과 심화학습의 알고리즘이 사용될 수 있는지, 살아 있는(제품이 존재하는) 예로서 설명하고자 인용하였습니다. 인공지능과 심화학습의 방법은 위에서도 언급되었듯이 필요에 따라서 다양하게 존재할 수 있고, 또 현재 활발히 연구되고 있습니다.

다음으로, 우리가 일상적으로 먹고 마시는 식이요법과 항노화의 관계에 관한 몇몇 연구들을 살펴보겠습니다.

저칼로리 식이요법과 항노화

하루 주기의 생체 리듬은 24시간 동안 생명체에서 관찰되는 세포 및 생리의 리듬을 의미합니다. 관련된 연구 공로로 3명의 과학자들이 2017년 노벨 생리의학상을 수상하였습니다.[16] 수면 주기나 신진대사, 호르몬 분비 같은 많은 생리적 과정은 이런 생체 리듬에 의해 조절되는 것으로 알려져 있는데, 중요하게도, 생체 리듬의 기능 장애는 여러 생리 장애뿐만 아니라 노화와도 관련되어 있습니다. 노화와 하루 주기 생체 리듬 사이에는 연관성이 있다는 견해가 제안되어왔지만, 노화가 이 시계(생체 리듬)에 어떻게 영향을 끼치는지는 거의 알려지지 않았습니다.

» 그림 6. (왼쪽) 건강하게 살면서, 노화를 늦추기 위하여 할 수 있는 것들, (오른쪽) 서구식 생활방식이 노화에 미치는 요인들.[15] 고칼로리, 지방과 단백질의 과다한 식사 그리고 오래 앉아 있는 것도 노화를 촉진하는 요인으로 생각된다. 칼로리 제한과 함께 운동을 해야, 건강하게 노화를 늦추며 살아갈 수 있다.

또한 효모에서 포유류에 이르기까지 다양한 종의 노화 관련 표현형(phenotypes)을 개선하고, 수명을 연장하는 것으로 알려진 칼로리 제한(CR)과 같은 ‘식이 중재’가 생체 리듬에 영향을 주는지도 분명하게 규명되지 못했습니다. 하지만, 생물학저널 <셀(cell)>의 최신호에 실린 두 편의 논문들[17][18]이 이에 대한 대답을 해주고 있습니다.

생체 리듬과 노화 사이에서 상호작용의 기초가 되는 분자 및 대사 경로를 전사체(transcriptome: DNA에서 전사[transcription]되어 세포 내에 발현한 mRNA 전체)를 대상으로 분석했는데, 주기적인 발현의 변화를 보이는 유전자들은 젊은 마우스에서 2,626개, 그리고 늙은 마우스에서 1,664개의 유전자(나이와 상관없이 변화가 나타나는 유전자 1,575개 포함)인 것으로 관찰되었습니다. 흥미롭게도 생체 시계의 핵심 유전자들의 발현은 늙은 마우스나 젊은 마우스나 차이가 없었습니다. 다음으로 연구자들은 쥐의 간에서 하루주기 전사체(circadian liver transcriptome)를 분석하여 칼로리 제한의 효과를 분석하였습니다(그림 7).

» 그림 7. 젊은 성체 마우스(Adult), 늙은 마우스(Aged), 그리고 칼로리 제한 식사를 한 늙은 마우스(CR Diet)에 나타나는 전사체들의 주기적 발현 변화.[17]

흥미롭게도, 칼로리 제한은 모든 마우스에서 생체 리듬 유전자의 수와 진폭을 증가시켰습니다 즉, 24시간의 밤/낮 구별에 관여하는 유전자들의 발현 정도가 급격히 증가했습니다.

또한, 생체 시계의 핵심 유전자들과 생체 시계에 의해 제어되는 유전자들의 발현은 칼로리 제한으로 크게 증폭되었습니다. 그리고, 정상 식이요법을 받은 젊은 마우스와 칼로리 제한을 받은 늙은 마우스에서 모두 자가포식, RNA 처리, 그리고 TOR(라파마이신의 표적 단백질)의 신호전달에 관여하는 공통적인 하루주기 유전자들이 확인되었는데, 이는 칼로리 제한이 노화의 과정에서 나타나는 간 기능의 재프로그래밍(노화 과정에서 나타난 DNA 손상과 같은 조직 특이적 스트레스가 포함된 유전자들의 발현 조절을 의미하는데, 이는 노화를 역전시키는 것이 아닌, 노화 과정을 고스란히 수용한 상태로의 변화를 의미한다)을 방지할 수 있음을 의미합니다.[17]

일상생활에서 일주기성이 무너진 채 생활을 하는 분들이 많이 있습니다. 근무 여건상 밤에 일하시는 분들인데요, 이 분들의 경우는 정상적인 하루주기성에 따른 유전자들의 발현에 큰 변화가 나타날 수 밖에 없습니다. 이런 경우, 정상적인 하루주기성에 근거한 유전자들의 발현도 여전히 일부 존재하지만, 하루주기성 변화(스트레스)를 포함한 유전자 증폭의 재프로그래밍이 진행되어 일반인과는 사뭇 다른 유전자 발현의 하루주기성을 보일 것입니다. 위에서 설명한 늙은 마우스의 예가 바로 야간 근무자들의 예와 같이 노화 과정에서 변형된 유전자들의 하루주기성이 상당수 포함된 모습으로 변형되고, 그 변형을 저칼로리 식사를 통해서 정상화 가능하다는 것입니다. (야간 근무자의 경우 저칼로리 식사를 추천한다는 뜻은 전혀 아닙니다)

보완 연구를 통하여 연구자들은 성체 줄기세포의 하루주기 발현과 노화 사이의 상호 연결을 밝혀주었습니다.[18] 성체 줄기세포는 조직의 항상성 유지와 노화를 거치면서 기능과 수치가 감소하며, 이것은 ‘줄기세포 고갈’로 설명됩니다. 이전 연구들에 따르면, 생체 시계가 표피 줄기세포의 항상성을 섬세하게 조절한다고 알려져 있습니다. 즉, 성체 줄기세포는 규칙적인 리듬의 하루주기 진동(24시간 주기로 유전자들의 발현 양과 시기 조절)을 통해 항상성을 유지하는데, 노화 과정에서는 그 규칙적 리듬이 깨어질 수 있다고 생각되어왔습니다.

» 그림 8. 칼로리 제한에 의한 신진대사 일주기성의 재구성으로 노화에 의한 일주기성의 감소가 보완된다.[18]

젊은 줄기세포에서는 발견되지 않은 유전자들이 노화된 줄기세포에서 새롭게 하루주기로 발현한다는 것이 관찰되었습니다. 젊은 줄기세포에서는 하루주기 발현 유전자들이 항상성을 유지하는 데 관여하는 유전자들인 데 반해, 노화된 줄기세포에서는 항상성 유지 유전자뿐만 아니라 DNA 손상, 염증 등과 같은 자극들과 관련된 유전자들이 함께 포함되어 있습니다 (즉, 노화 줄기세포에서는 세포 손상에 의한 비정상적인 유전자 발현을 포함한 새로운 유전자들의 발현이 하루주기를 보이는데, 이것은 노화 과정을 포함한 하루주기의 광범위한 재프로그래밍이라고 할 수 있다).

또한, 칼로리 제한으로 성인 줄기세포의 생체 주기적인 항상성이 복원, 유지됩니다(그림 8). 실제로 칼로리의 제한은 생체 시계를 젊어지도록 작동하는 강력한 도구이며, 또한 조직의 노화를 방지하고, 줄기세포들의 유전자 발현 일주기의 (노화 상태로의) 재 프로그래밍을 방지하게 됩니다.

SIRT1(NAD+ 의존적 히스톤 탈아세틸화 효소[histone deacetylases])라는 하루주기 발현 효소 단백질의 대사 경로를 밝힌 연구도 있었습니다.[19] 이 연구진은 주기 리듬과 노화 사이에 관여한다고 생각되는 이 효소가 세포의 에너지 수준을 감지하는 센서로 작동하며, 세포가 소비하는 영양소의 양에 의해 조절된다는 결과를 보고했습니다. 따라서, 칼로리를 제한하면 민감하게 작동하여, 유익한 효과(노화 작용을 수용한 채 재프로그래밍 되는 주기적 리듬의 방지와 같은)에 기여한다고 생각됩니다. 또한, 이 효소는 산화, 전자기파 유발 같은 스트레스에 대한 세포의 저항성을 돕는 것으로 알려져 있고, 염증 반응, 당뇨병, 노화에도 관련이 있는 것으로 알려져 있습니다.

* * *

총 4편에 걸쳐서 노화와 관련된 최신 연구와 원인들, 그리고 치료제 개발과 관련된 이야기들을 진행하였습니다. 많은 지인들이 물어보는 것은 “그래서 뭘 해야 하지?”라는 질문이었습니다. 저는 이렇게 대답합니다. 우리가 모두 알고 있듯이 틈틈이 운동(걷기를 포함)을 하고, 반대로 오랫동안 앉아만 있지는 말라고. 그리고 가능한 수준에서라도 과도한 영양 섭취의 습관을 줄이고, 저칼로리 식단으로 바꿔보자고. 또, 가격 대비 효과가 가장 크다고 생각되는 것은 다양한 종류의 유산균을 먹는 것인데, 예를 들어서 과립형 유산균을 먹고는 꼭 유산균의 먹이가 될 수 있는 섬유소를 먹어주라고 권유합니다. 또한 장내미생물의 다양성을 유지하는 것이 중요하기 때문에 몇 가지 회사 제품들을 돌아가면서 섭취하는 편이 도움이 된다는 점을 잊지 마시길 바랍니다.

노화 방지와 관련된 유인성 광고들을 많이 보게 됩니다. 그들은 줄기세포 또는 텔로머라제 같은 특정한 것만을 강조하기도 하고, 또 다른 곳에서는 몇 가지 음식이나 식품을 한정해서 소개하기도 합니다. 하지만, 지난 4편의 글들에서 보셨듯이, 노화는 9가지의 원인들이 모두 다 복잡하게 연결되어 있는 현상입니다. 이제 편향된 광고들이 강조하는 몇몇 약물이나 치료에 쉽게 넘어가지 마시고, 개개인의 일상생활에서 올바른 습관들(꾸준한 운동, 장시간 앉기 금지, 저칼로리 식사, 일정한 일주기성 유지를 위한 생활습관, 다양한 유산균 섭취 등등)을 갖기 위해 노력하시는 것이 건강하게 늙어가는 (너무도 뻔한) 비결이 되지 않을까 싶습니다. 다시 새로운 글로 찾아뵙겠습니다, 많은 성원 부탁 드립니다.◐

[참고논문]

[1] http://alsearsmd.com/2016/03/resveratrol-benefits-powerful-new-discovery/

[2] Nature. 2006 Nov 16;444(7117):337-42

[3] Nature. 2009 Jul 16;460(7253):331-2

[4] Science. 2005 Nov 18;310(5751):1193-6

[5] Genes Dev. 2006 Jan 15;20(2):174-84

[6] Curr. Biol. 2004 May 25;14(10):885-90

[7] Nature. 2003 Dec 11;426(6967):620

[8] Nature. 2009 Jul 16;460(7253):392-5

[9] https://alchetron.com/Galega-officinalis-2571302-W

[10] Nat Commun. 2013;4:2192

[11] https://www.eurekalert.org/pub_releases/2017-03/imi-aie022417.php

[12] Nature. 2012 Dec 13;492(7428):215-20

[13] Nat Commun. 2016 Nov 16;7:13427

[14] Aging (Albany NY). 2016 Sep 24;8(9):2127-2152

[151 Cell. 2016 Aug 11;166(4):802-21

[16] https://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2017/press.html

[17] Cell. 2017 Aug 10;170(4):664-677.e11

[18] Cell. 2017 Aug 10;170(4):678-692.e20

[19] Genes Dev. 2013 Oct 1;27(19):2072-85

윤태진 유한양행 중앙연구소 수석연구원  

@한겨레 과학웹진 사이언스온  

   [사이언스온의 길목]