윤태진의 "신약 연구 현장에서 본, 역동하는 신약 트렌드"

병을 치유하는 약물의 모양은 단순하지만 그것을 만들기까지 신약 연구개발 현장에선 분투가 이어집니다. 신약 연구자인 윤태진 님이 지구촌에서 일어나는 새로운 개념의 약물, 새로운 방법론, 그리고 신약에 관한 오해와 사실을 최근 연구소식을 중심으로 정리합니다.

세포 너머 더욱 복잡해지는 노화 원인 연결망

[4] 노화를 설명하는 다양한 측면의 원인들


immune.jpg » 세포 간 소통. 면역세포 T세포가 다른 면역세포 백혈구가 남긴 화학물질 흔적을 좇아서 바이러스 감염 지역으로 이동하는 모습(다중광자 현미경 관찰). 출처/ 미국 로체스터대학 의대. 동영상 http://www.eurekalert.org/pub_releases/2015-09/uorm-ict082615.php [관련기사] http://scienceon.hani.co.kr/314521


리는 앞 글에서 노화 또는 세포 손상의 네 가지 원인으로 디엔에이(DNA)와 단백질에서 일어나는 세포 안 분자들의 이상 현상을 살펴보았습니다. 당연히 세포는 이런 이상 현상을 정상화하려는 상보적인 대응을 합니다. 그 결과로 우선은 세포 손상의 원인들이 줄어들지만 이런 세포의 대응이 지속될 때, 즉 만성이 되거나 악화될 때에는 세포 자신에게 해를 끼치게 되어 아래와 같은 3가지 결과를 나타냅니다(그림 2).


4_1.jpg » 그림 2. 노화의 9가지 원인들은 세포들에 직접적인 손상을 주는 원인들 4가지와, 그 4가지에 대응하는 상보적인 반응이 지속, 만성, 악화되어 나타나는 3가지 특징들, 그리고 위의 모든 것들이 종합적으로 나타나는 결과로 2가지 특징을 보입니다.(참고문헌 [1]에서 참고)



노화의 원인들 (Ⅱ) -일차 원인에 대한 반응의 영향

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[1] 영양소 감수성 감소

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영양소에 대한 감수성이 감소한다? 이건 무슨 의미일까요? 많은 사람이 알고 있는 당뇨병의 예를 생각해봅시다. 당뇨병 그리고 그 치료제인 인슐린에 대해서는 많이들 들어보셨을 것입니다. 유전적 요인으로 발생하는 소아형 당뇨병(제1형) 말고, 나이가 들면서 과다한 영양 섭취, 적은 활동량, 비만 등으로 인해 생기는 제2형 당뇨병의 경우를 생각해봅시다.


정상 상태에서는 인슐린이 존재하면 세포는 포도당을 내부로 받아들여 혈당을 떨어뜨리는, 소위 ’인슐린 저항성’이라는 메커니즘을 작동합니다. 몸이 정상 상태에서는 외부에서 흡수(도입)된 영양소에 대해 정상 범위의 농도를 인지하고 반응하는데, 이 반응에 대한 감수성이 감소하면 적절한 대응을 하지 못하게 될 것은 너무나 당연한 일입니다. 한마디로 반응 센서가 둔해지는 것과 같습니다.


4_2.jpg » 그림 3. 성장 호르몬 (GH) 및 인슐린 / 인슐린 성장 인자-1 (IGF-1) 신호 전달 경로와 식이 제한(DR: Dietary restriction) 및 노화와의 관련성과 관련된 신체 구조 축의 개요. 노화를 선호하는 분자는 노란색으로 표시되고, 노화 방지 성질을 지닌 분자는 연한 녹색으로 표시됩니다 ([1]에서 참고).


런 상황들은 세포 안에서 작동하는 여러 가지 반응 기전들(그림 3)에 여러 이유로 문제가 생겼기 때문에 생기는데, 위에서 살펴본 당뇨병의 경우 인슐린 관련 신호전달 과정(인슐린/인슐린 성장 인자-1 신호 전달 경로: Insulin and IGF-1 signaling pathway)에 문제가 생겨 발생하는 것입니다. 그리고 이 인슐린 관련 신호전달 과정은 진화의 과정에서 가장 잘 보존된 노화 통제 기전으로 알려져 있으며, 엠토르(mTOR)나 폭소(FOXO) 등의 전사인자(transcription factors)도 노화와 관련이 있는 것들로 알려져 있습니다(그림 3). 또한, 식이 제한 또는 칼로리 제한(DR: dietary restriction, 그림 3)은 비인간 영장류를 포함해 조사된 모든 진핵 생물종의 수명이나 건강 상태를 증가시킨다고 알려져 있습니다.


종합해보면, 현재까지 확인된 증거들은 신진대사(영양) 신호전달 과정에 문제가 생기면 노화를 가속화시키고, 영양 신호 전달의 지속적인 감소는 장수(생명 연장)에 긍정적인 영향을 준다는 생각을 강하게 뒷받침하고 있습니다.[2] 또한, 라파마이신(rapamycin)과 같은 약물들을 이용하여 영양소 이용이 제한되도록 할 수 있고, 이런 약리학적 조작은 실제로 생쥐의 수명을 연장시킬 수 있다고 알려져 있습니다.[3]


4_3.jpg » 그림 4. (왼쪽) 활성산소를 발생시키는 미토콘드리아 (출처/NIH, National Institute on Aging), (오른쪽) 초기에 생기는 미토콘드리아 돌연변이는 미토콘드리아 기능 장애를 일으키기 위해서 클론의 확장이 필요합니다. 생체 내 미토콘드리아의 질량 증가로 인해 기능장애는 보상 될 수 있으나, 그 결과 기능 장애를 일으키는 mtDNA의 양을 변화시켜 기능장애를 극복(녹색, 기능성 미토콘드리아)하거나, 지속적인 미토콘드리아 생성, 세포 사멸(적색, 기능 상실 미토콘드리아)을 유도 할 수 있습니다. 계기판은 부족한 에너지 공급 (적색 영역) 또는 적절한 에너지 공급 (녹색 영역)을 나타냅니다.[4]


[2] 미토콘드리아 기능장애

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미토콘드리아 건강성과 활동의 감소가 정상적인 노화와 연관되어 있으며, 다양한 연령 관련 질환의 발달과 관련이 있다고 알려져 있습니다.[5] 사실 미토콘드리아가 노화에 기여한다는 주장은 40여 년 전부터 제기되었고, 그동안 인간을 포함한 많은 모델 생물체에서 미토콘드리아 기능의 손상이 노화와 관련된 질병과 노화에 영향을 준다고 확인되었습니다.[4]


장 잘 알려진 미토콘드리아의 기능은 바로 세포 내에서 에너지(ATP)를 만들어내어, 일종의 세포 내 발전시설과도 같은 역할을 한다는 것입니다(이뿐만 아니라, 세포사멸, 지방산의 베타산화, 철-황 클러스터[iron-sulfur cluster] 합성 같은 다양한 역할도 한다). 이렇게 에너지를 만들어내는 과정에서는 활성산소(ROS: reactive oxygen species)도 만들어지는데(그림 4), 이름에서 느껴지듯 이 활성산소는 반응성이 높아서 DNA, 단백질에 손상을 줄 수 있기에, 바로 이 활성산소에 의한 세포 손상을 노화의 한 원인으로 생각하는 주장(mitochondrial free radical theory of aging proposes)이 있습니다. 즉, 미토콘드리아와 관련된 노화의 원인을 주로 산화 손상에 의한 미토콘드리아 DNA(mtDNA)의 돌연변이(그림 4)에서 찾아왔습니다.


그런데 최근 들어 이런 산화 손상의 원인을 제시하는 주장과는 달리, 대부분 포유류의 mtDNA 돌연변이가 mtDNA 중합 효소에 의한 “복제 오류”에서 비롯되었다고 주장하는 강력한 연구결과들도 나왔습니다.[5][6]


4_4.jpg » 그림 5. 핵과 미토콘드리아 사이의 양방향 신호전달. 이런 방법으로 DNA 손상과 같은 노화 원인에 대응하는 미토콘드리아의 상보적 반응을 보인다.[7] 정상적인 미토콘드리아에서는 그림 5에서 보듯이 DNA 손상과 같은 핵의 손상 신호가 미토콘드리아에 전달되면, 그것에 대응하여 미토콘드리아는 다시 핵으로 상보적인 신호를 보냅니다. 그러나 미토콘드리아의 기능 장애로 원활한 수준의 신호전달이 되지 않을 때에는, 이로 인하여 미토콘드리아가 핵에 발생한 손상에 적절하게 대응하지 못하고, 세포는 원하지 않는 방향(노화)으로 나아가게 됩니다. 현재 인간의 건강과 수명을 연장시키기 위한 목적의 미토콘드리아 연구에서 상당 부분은 mtDNA 돌연변이의 영향을 제거하거나 중화시키는 방법을 찾는 데 중점을 두고 있다고 합니다.


한편, 노화의 과정에서 미토콘드리아의 생체 에너지 생산 효율성이 감소하는 특징이 나타나는데, 이런 현상은 DNA의 말단 부위인 텔로미어(telomere)를 복원하는 효소인 텔로머라아제(telomerase)와도 관련되어 있습니다. 달리 말하면 미토콘드리아 기능이 감소하더라도 부분적으로는 텔로머라아제를 활성화하면 그 기능이 복원될 수도 있다는 것입니다.


시르투인 1(SIRT1, sirtuin 1)이라는 단백질 효소는 다양한 역할을 하는데(이와 관련하여, 손상된 DNA 복구 관련 기능에 대해서는 앞글에서 설명[8]), 전사조절 도움인자(transcriptional coactivator)인 피지시-1에이(PGC-1a)와 관련된 과정과 자가포식에 의한 손상 미토콘드리아의 제거 같은 과정을 통해서 미토콘드리아의 생체 에너지 생산을 조절합니다.


4_99.jpg » 그림 6. 호르메시스의 개념[9] 토콘드리아 기능 장애는 또한 호르메시스(hormesis)라는 개념과도 관련이 있습니다(그림 6).[9] 이 개념에 따르면, 가벼운 독성(mild stress)은 오히려 치료에 도움이 되는 반응을 보여서, 약한 독성 치료가 실제로 세포 건강을 더욱 향상(stress resistance)시키기도 한다고 합니다. 미토콘드리아의 경우도 기능 장애가 심각한 때에는 질병이 생기지만, 경미한 수준이라면(예를 들어, 약한 산소 결핍[mild hypoxia]) 호르몬 반응으로 인해 수명이 증가할 수 있습니다.


이런 호르몬 반응은 미토콘드리아가 결함이 있는 동일한 조직과 원거리 조직에서 미토콘드리아 방어 반응을 유발할 수 있습니다. 다음 편에서 자세히 소개하게 될 메트포르민(Metformin) 및 레스베라트롤(resveratrol)과 같은 화합물은 낮은 에너지 상태를 유도하여, 신호전달물질인 아데노신 일인산(AMP)의 증가와 AMP 활성단백질 활성효소(AMPK)의 활성화를 일으킬 수 있는 가벼운 미토콘드리아 독성 물질이라는 연구결과들이 있습니다. 그러나, 미토호르메시스(Mitohormesis) 같은 방법으로 향상된 미토콘드리아의 기능이 수명 연장에 직접 관여하는지를 확인하는 데에는 더 많은 연구가 필요합니다.


[3] 세포 노화

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개체의 노화가 진행되면 노화 세포의 수가 증가한다는 사실 때문에 세포 노화가 몸 전체의 노화에 영향을 줄 것이라고 추정해왔습니다. 역사적으로 보면, 세포 노화는 산발적으로 발생되는 세포 손상이 조직의 손상으로 이어지지 않도록 예방하는, 불가역적인 세포주기 정지(cell-cycle arrest) 메커니즘(이를 통해 손상된 세포들이 증식하지 못하게 하는)으로 여겨져 왔습니다.


4_6.jpg » 그림 7. 세포 노화. 젊은 개체에서 세포 노화는 손상된 세포의 증식을 막아 암에서 보호하고 조직의 항상성에 기여한다. 하지만 늙은 개체에서는, 전반적인 손상과 노화 세포의 제거 부족으로 인해 축적이 이루어지며, 이로 인해 노화에 기여하는 조직 항상성에 여러 가지 해로운 영향이 있다[참고논문 [1]에서 참고].


지만, 새로운 분석 결과에 따르면 세포 노화는 단순히 세포주기가 정지된 형태의 세포 단계가 아니라, 세포주기의 정지 이후에 추가로 획득된 다양한 표현형의 세포 상태를 포괄적으로 나타내는 현상입니다. 세포 노화는 그림 7에서 볼 수 있듯이 다양한 메커니즘을 통해서 노화와 관련된 조직 장애 및 장기/기관의 기능 장애 같은 다양한 만성 질병에 관여하는 것으로 알려져 있습니다. 또한, 세포 노화는 줄기세포(stem cell)와 전구세포(progenitor cell) 같은 순환 세포들을 고갈시키는 역할도 하는데, 그 결과로 조직의 항상성과 재생은 저해됩니다.


이와 더불어, 앞글 “노화의 역전에 도전하는 최근 연구들”[8]에서 소개했듯이, 세포 노화는 노화 관련 분비표현형(SASP: senescence-associated secretory phenotype)으로 통칭되는 여러 종류의 단백질들이 분비되도록 유도합니다. 그럼으로써 주변 세포들의 비정상적인 세포 분화를 유도하고 더 나아가 다양한 조직 기능 장애를 촉진시킬 수 있습니다. 세포 손상에 대응하는 유익한 보상적 반응으로 나타나는 세포 노화가 손상 복구 능력이 떨어지는 늙은 개체에서는 조직의 재생 능력을 소진하고 만성적인 염증을 유발하는 것입니다.


처럼 세포 노화 자체가 너무도 복잡하기 때문에 ‘세포 노화’를 ‘개체 노화의 특징’이라고 정의하기에 충분하지 않은 측면도 있습니다. 실제로 그림 7에서 보듯이 노화를 유도하는 종양 억제 경로의 적당한 향상은 수명을 연장시킬 수 있지만, 동시에 실험 동물 모델에서 노화 세포의 제거는 연령 관련 질병들을 지연시키는 것도 사실이기 때문에 세포 노화의 개념은 수명 연장의 관점에서 보면 충돌하는 두 가지 반대되는 근거들을 모두 가지고 있다고 하겠습니다. 따라서, 세포 노화도 해로운 손상의 보상적인 반응으로서, 초기에는 이로운 측면이 있지만, 만성이 되면 오히려 불리하게 작용한다고 보는 편이 합리적입니다.



노화의 원인들 (Ⅲ) -몸의 종합반응(표현형)에 의한 영향

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이전 글에서 언급한 4가지의 기본 원인들 그리고 그것에 상보적 반응인 3가지 결과들이 종합하여 아래의 두 가지  결과를 일으키게 됩니다(그림 2). 이런 원인들은 ‘노화 관련 표현형의 원인’이라고 부를 만합니다.


[1] 줄기세포 고갈

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이른바 ‘황우석 사건’ 이후에 우리나라 국민이 갖고 있는 줄기세포에 대한 이해도는 대단히 높아져서 아주 자세한 설명은 불필요할 것 같습니다. 줄기세포는 여러 가지 모습의 말단세포로 분화하는 능력을 갖춘 세포로서, 줄기세포의 수는 나이가 들면서 감소하는 것으로 알려져 있습니다. 그리고 줄기세포의 고갈 현상은, 지금까지 살펴본 7가지 노화 원인들이 종합한 결과로서 나타납니다. 이로써 노화와 관련하여 받은 손상을 쉽게 해결할 수 있는 해결사인 줄기세포의 고갈은 노화 역전이 점점 더 어려워지는 상황을 만들게 됩니다.


4_7.jpg » 그림 8. C57BL/6 마우스의 시상하부 전단면. Sox2는 성인 신경 줄기 세포들(NSCs)에 강하게 발현되는 단백질로 NSCs를 녹색 형광으로 인지하기 위하여 이용됨. Bmi1은 줄기세포들의 재생에 필수적으로 필요한 단백질로 (a)에서 빨간색 형광으로 인지된다. (b)에서는 Nestin은 NSC에 특이적으로 발현하지는 않지만, NSCs에도 강하게 발현되는 것으로 알려져 있다. 2달 (2M)된 마우스의 경우 성인 줄기 세포들이 강하게 발현되지만, 나이가 든 마우스들은 (16달: 16M, 22달: 22M) 그 발현이 시간의 흐름에 따라서 감소한다.[10]


와 관련하여 <네이처(Nature)>에 지난 8월 게재된 최근 연구 결과[10]를 하나를 소개하겠습니다. 알버트 아인슈타인 의학대학 (Albert Einstein College of Medicine)의 과학자들에 따르면 뇌의 시상하부에 있는 줄기세포가 몸의 노화 속도를 관리/통제한다고 합니다. 생쥐를 대상으로 한 이 연구 결과는 노화와 관련된 질병을 예방하고, 수명을 연장시키는 새로운 전략으로 이어질 수 있다고 평가되는데, 이 논문에서는, 그동안 많은 연구 결과들로 설명하던 ”신경기관, 특히 시상하부(시상하부는 성장, 발달, 번식 및 신진대사를 포함한 중요한 과정을 조절한다)가 노화에 중요한 역할을 한다”는 주장에 힘을 더해주는 그 정확한 기전을 밝히고 있습니다.


이 연구에 따르면, 시상하부 신경 줄기세포의 수가 동물의 나이에 따라 자연적으로 감소하며(그림 8), 이러한 감소는 노화를 가속화한다고 설명하고 있습니다. 또한 이러한 줄기세포 수의 손실 결과는 돌이킬 수 없는 것이 아니며, 줄기세포 또는 이들이 생산하는 분자를 보충함으로써 몸 전체 노화의 여러 측면을 늦추고, 심지어는 역전시킬 수 있다고 설명하고 있습니다. 그렇다면 줄기세포가 어떻게 노화를 막는 것일까요? 연구진들은 시상하부 줄기세포가 마이크로 아르엔에이(microRNA)를 엑소좀(exosomes)이라는 작은 입자 안에 포장하여 방출하는 방법으로 유전자 발현을 조절하여 노화를 막는다고 합니다.


[2] 세포 간의 소통 변화

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앞에서 설명한 7가지의 세포 노화 원인과 그 상보적 반응들에 의해 정밀하게 소통되어야 하는 신체의 시스템에 문제가 생기면 노화가 진행됩니다. 환경에 따른 엄밀한 세포 간의 소통은 외부에서 침입한 병원체에 대응하는 면역세포의 모습과 그 결과로 나타나는 염증이 좋은 예가 될 것입니다. 염증(inflammation)은 감염, 자가 면역, 암을 비롯해 많은 질병의 시작으로 생각되며, 노화 관련 질환의 주요 원인이기도 합니다.


세포 간의 소통, 유투브 https://youtu.be/Ih78U-UdXLE
또 다른 동영상[11] https://youtu.be/RacgEU7f53g


4_8.jpg » 그림 9. 세포간의 소통이 중요한 예로 그림과 같은 신경세포와 면역세포들 간의 소통을 쉽게 생각할 수 있다. 출처/ [12] 좀 더 정확하게 말하면, 염증은 병원균 침입 같은 외인성 신호들이나, 세포 손상과 같은 내인성 신호들에 의해서 자극되는 개체 보호 반응이라고 정의할 수 있습니다. 염증 반응을 통해서 초기 원인 제거와 손상 조직 수리가 진행되는데, 염증의 시작과 끝을 위해 필요한 동시다발적인 분자적, 면역학적, 생리학적 과정의 복잡함 때문에 간단하게 설명하기는 어려운 현상입니다.


근(2017년 8월) <네이처 이뮤놀로지(Nature Immunology)>는 특집으로 염증에 대한 리뷰 논문들을 실었는데, 그 중 염증 반응의 시작과 끝을 그려놓은 그림들[13]을 살펴보면, 이것들이 얼마나 복잡하고 정교한 세포간의 소통과 그것에 대한 반응들인지 알 수 있습니다. 이처럼 시간적, 공간적으로 복잡하고 정교하게 조절되는 세포 간 소통에 변화가 일어나, 정확한 시간과 장소에 정확한 염증 반응이 나타나고 또 사라지지 못한다면, 감염의 확산이나 만성적인 염증으로 세포와 조직 주변이 손상을 받으며, 노화가 진행될 것입니다.


지금까지 두 편의 글을 통해서 노화를 일으키는 아홉 가지 원인과 특징들에 대한 이야기를 세포 노화, 일차원인에 대한 대응적 반응, 종합적인 반응으로 분류하여 정리하였습니다. 다음 편에서는 노화와 관련된 약물과 약물 개발과정에서 벌어지는 이야기를 소개하면서 노화에 대한 이야기를 마무리하겠습니다.


[참고문헌]


[1] Cell. 2013 Jun 6;153(6):1194-217.

[2] Science. 2010 Apr 16;328(5976):321-6.

[3] Nature. 2009 Jul 16;460(7253):392-5.

[4] Cell Metab. 2017 Jan 10;25(1):57-71.

[5] Science. 2005 Jul 15;309(5733):481-4.

[6] Nature. 2004 May 27;429(6990):417-23.

[7] Mol. Cell. 2016 Mar 3;61(5):654-66

[8] http://scienceon.hani.co.kr/523336

[9] Cell Metab. 2014 May 6;19(5):757-66.

[10] Nature. 2017 Aug 3;548(7665):52-57.

[11] https://youtu.be/RacgEU7f53g

[12] http://www.exosome-rna.com/tag/cell-to-cell-communication/

[13] Nat. Immunol. 2017 Jul 19;18(8):826-831.


윤태진 유한양행 중앙연구소 수석연구원  

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윤태진 유한양행 중앙연구소 수석연구원
연구 결과들이 우리가 속한 사회와 인류에 작으나마 도움이 되기를 기원하는 신약 연구자로, 미국 오하이오 주립대(박사)와 스탠포드 의대(박사후과정)에서 연구했으며 귀국하여 연세대 연구교수를 거쳐 현재 유한양행에서 신약 개발 중이다.
이메일 : tjyoon70@gmail.com      

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