유전자 가위 제어할 ‘중단스위치’ 단백질 찾아

“자연에서 생성된 절단효소 Cas9 억제 단백질 3종 첫발견”

널리 쓰이는 유전자 가위용 중단 스위치 찾기는 후속과제로


00DNA_wiki2.jpg » DNA 모형. 출처/ Wikimedia Commons


적이 되는 유전자의 염기서열 지점을 정확히 찾아가 자르는 별칭 ‘유전자 가위’, 즉 ‘크리스퍼/카스9’ 기술은 의료와 생물학 분야에서 혁신적 변화를 몰고온 유전체(게놈) 편집 기법으로서 주목받고 있다. 유전자 가위는 자르려는 디엔에(DNA)의 표적 부위를 찾아가 결합하는 ’아르엔에이(RNA) 가이드’에다 그 지점을 자르는 절단 효소(단백질) ‘카스9’을 결합한 복합체를 말한다. 그런데 유전자 가위는 게놈 편집 능력이 워낙 뛰어나다보니 그로 인해 안전성 문제도 제기돼 왔다. 일단 작동을 시작한 유전자 절단 기능이 행여 잘못된 유전자를 자르거나 더 이상 유전자 절단이 필요없을 때, 그것을 멈출 안정적인 ‘중단 스위치’ 기술이 아직 없기 때문이다.


최근 미국 매사추세츠대학 의대와 캐나다 토론토대학 등의 연구진은 크리스퍼/카스9의 게놈 편집 작동을 멈추게 할 ‘중단 스위치’ 기능의 단백질 3종을 자연에서 찾아냈다면서 그 결과를 생물학저널 <셀>에 보고했다. 이 ‘중단 스위치’ 단백질들은 면역 방어 체계로 유전자 가위 기법을 이용하는 박테리아인 수막염균(N. meningitidis)에서 발견됐다.


유전자 가위를 억제하는 ‘중단 스위치’ 단백질이 자연계에 존재하는 것은, ‘창과 방패’와 같은 절단과 억제의 두 단백질이 박테리아와 바이러스의 진화 과정에서 자연스럽게 생성될 수 있었기 때문이다.


00antiCRISPR.jpg » 크리스퍼-카스9 기법에 쓰이는 절단효소 Cas9을 억제하는 일종의 '중단 스위치' 단백질들이 자연계에서 처음 발견됐다. 출처/ [Pawluk et al./Cell 2016], http://www.genengnews.com/gen-news-highlights/anti-crispr-protein-is-gene-editing-off-switch/81253530 바이러스 중엔 박테리아를 공격하는 바이러스, 즉 박테리오파지(bacteriophage)가 있다. 일부 박테리아는 박테리오파지 바이러스에 대항해 크리스퍼-카스라는 면역 방어 체계를 갖춰왔다. 이전에 공격했던 박테리오파지의 유전 정보를 박테리아 자신의 디엔에이 안에다 기록해두었다가 비슷한 박테리오파지가 다시 침입할 때 바로 알아채고서 침입한 박테리오파지의 유전자를 절단효소로 잘라 방어하는 면역 체제다. 방패가 강해지면 창도 강해지는 법인가 보다. 박테리오파지도 자연스럽게 박테리아의 크리스퍼-카스 방어 체제에 대항하는 자신만의 공격 수단을 갖추었다. 그것이 중단 스위치 단백질인 셈이다. 과학저널 <사이언스>는 다음과 같이 보도했다.


“항-카스9(anti-Cas9) 단백질들은 진화론으로 볼 때 심오한 의미를 지니고 있다고 <셀> 논문의 저자들은 말한다. 이 단백질들은 처음에 박테리오파지에서 출현했는데, 그것들은 박테리아들이 갖춘 ‘카스9 기반의 면역 방어 체제’에 대한 박테리오파지의 대항 방식이었다. 그러나 크리스퍼 방어 메커니즘의 핵심은 박테리아들이 박테리오파지의 유전물질을 자기 디엔에이 안에다 통합해두었다가 박테리오파지에 다시 감염될 때 침입자에 대항해 그것(박테리오파지 유전정보)을 이용한다는 것이다. 그러므로 수막염균은 결국에 자기 게놈 안에 항-크리스퍼 유전자도 지니게 됐다. 이로 인해 나중에 비슷한 박테리오파지의 침입을 막는 박테리아의 능력도 제한되고 새로운 박테리오파지에 대항하는 크리스퍼-방어 체계를 효과적으로 구축하는 것도 제한되었을 것이다.” (<사이언스> 뉴스 보도)


이번 발견은 그동안 유전자 가위가 뛰어난 게놈 편집 능력을 보여준 것만큼 그 기법을 제어할 기술도 마련돼야 한다는 목소리가 나오고 있는 가운데 그런 역할을 해줄 만한 ‘중단 스위치’를 자연계에서 찾아낸 첫 성과라는 점에서 주목을 받고 있다. 연구진은 ‘유전자 가위’ 제어 기법의 필요성을 다음과 같이 설명했다.


“크리스퍼/카스9 시스템은 성능이 뛰어나지만 정밀하지는 않다. 절단효소를 게놈 내의 절단 표적 위치에 정확히 데려가는 데 쓰이는 아르엔에이(RNA) 가이드는 그 효소를 비슷하긴 해도 똑같지는 않은 다른 염기서열 부위로 데려갈 수도 있다. 이처럼 잘못 짚는 지점은 인체 게놈을 구성하는 60억 개 염기를 통틀어 100차례나 나타날 수도 있는데, 그런 잘못 짚은 지점이 잘리면 의도하지 않은 손상을 일으킬 수도 있다.” (미국 매사추세츠대학 보도자료)


게놈 편집에서 의도하지 않았던 손상이나 에러가 생길 때, 생물종 전체의 특정 유전자를 바꾸는 유전자 드라이브(gene drive) 같은 거대계획이 환경과 생태계에 예상치 못한 결과를 낳을 때, 이미 방출된 유전자 가위의 작동을 멈출 도구를 갖춘다면 새로운 기술에 대한 통제력도 커질 수 있다는 것이다.


후속 연구는 더 필요하다. 이번에 발견된 유전자 가위 억제 단백질들이 현재 널리 쓰이는 절단효소에 대한 중단 스위치로 당장 제구실을 해내기는 어려울 것으로 보인다. 과학저널 <사이언스>는 이번에 보고된 중단 스위치 단백질들이 수막염균(N. meningitidis)의 절단효소에 대응하는 것들인 데 비해, 현재 널리 쓰이는 절단효소는 화농성연쇄상구균(Streptococcus pyogenes)의 것이기에 이에 맞는 중단 스위치 단백질을 찾는 후속 연구가 필요하다고 전했다. 그러나 새로운 중단 스위치의 발견이 그리 어렵지는 않으리라는 낙관이 많다. 연구진은 이번 연구결과가 자연계에 중단 스위치 단백질이 존재하며 찾을 수 있음을 보여주었기에 다른 종류의 절단효소에 대한 다른 억제 단백질을 찾는 일도 곧 이뤄질 수 있으리라고 기대했다.


  논문 초록

크리스퍼-카스9(CRISPR-Cas9) 기술은 카스9 기능을 공간적으로, 시간적으로, 조건부로 억제할 수 있게 될 때 더욱 향상될 수 있다. 이전에 우리 연구진은 박테리오파지의 숙주 박테리아에 있는 크리스퍼-카스 시스템을 억제하는 박테리아파지의 작은 단백질을 발견한 바 있다. 이런 ‘항-크리스퍼들’(anti-CRISPRs)은 카스9 단백질을 이용하지 않는 크리스퍼-카스 Ⅰ형에만 적용되었다. 우리는 박테리오파지와 그 숙주들 간의 진화적 군비경쟁에 대응하는 카스9 억제 단백질도 자연에서 만들어질 것이라고 밝힌 바 있다. 이번 연구에서 우리는 수막염균(Neisseria meningitidis) 박테리아의 크리스퍼-카스9 시스템만 선택적으로 억제하는 항-크리스퍼 단백질의 세 가지 서로 다른 계통을 발견했다고 보고한다. 우리는 이런 단백질들이 수막염균의 카스9(NmeCas9)과 직접 결합하여, 인간세포 내에서 이 시스템에 의한 유전체 편집을 억제하는 잠재적 단백질로 사용될 수 있음을 보여준다. 이런 항-크리스퍼 단백질들은 이제 크리스퍼-카스9 활성에 대한 ‘중단 스위치(off-switches)’ 기능을 가능하게 하며 진핵세포들에서 크리스퍼-카스9 유전체 편집을 억제하는, 유전적으로 인코딩 할 수 있는 수단이 된다.

오철우 기자 cheolwoo@hani.co.kr      

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오철우 한겨레신문사 과학담당 기자, 사이언스온 운영
1990년 한겨레신문사에 입사해 편집부, 사회부, 문화부, 생활과학부 등을 거쳤으며 주로 과학담당 기자로 일했다. <과학의 수사학>, <과학의 언어>, <온도계의 철학> 등을 번역했으며, <갈릴레오의 두 우주체제에 관한 대화>를 썼다.
이메일 : cheolwoo@hani.co.kr      

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