[endo의 편지]

» 스트레스 해소를 위한 '색채심리치료' 장면. 한겨레/ 김경호 기자

과학으로 보는 의학:

스트레스가 암을 유발하는가?

안녕하세요. endo입니다.

한국의 주요 언론들이나 그 밖의 인터넷 사이트를 통해 자주 일방적인 시각만이 부각되거나, 개인적 경험담 등과 같이 부정확한 근거를 통한  주관적 견해가 과다하게 개입되어 대중들에게  혼란을 주는 경우가 많은 심리적 스트레스와 암 발병 관계를 정리해 볼 필요가 있다는 생각으로 이 글을 씁니다.

놀라운 어느 암 환자의 사망원인

» ■ 미국에서 현업 의사이자 대학 초빙교수로 일하는 의학자 ‘endo’(필명) 님은 생물학연구정보센터(BRIC)의 온라인 게시판에 유익한 글을 올려 주목받아왔습니다. 사이언스온의 애독자이기도 한 endo 님은 앞으로 편지 형식으로 생의학의 쟁점들에 관한 글들을 부정기적으로 사이언스온에 보내올 예정입니다. 첫번째 편지에서 endo 님은 심리적 스트레스와 암 발병의 관계에 관한 임상의학과 기초과학 분야의 연구 흐름을 균형 잡힌 시각으로 정리해주셨습니다. -사이언스 온

1974년 은퇴한  어느 신발 세일즈맨이 미국 테네시주 내시빌의 한 의사로부터 식도암 진단을 받았습니다. 당시의 의학으로는 암의 전이 상태를 세밀하게 확인하지 않고도 식도암 진단을 받은 자체가  생존기간이 길지 않은 치명적인 것으로 인식되었고 그 환자는 진단을 받은 날로부터 몇 주 후에 사망을 했습니다. 그런데 사망 후 부검 결과 놀라운 사실이 발견되었습니다. 그 환자는 식도암에 걸리지 않았었습니다.  대신에 간과 폐에서 암으로 판단되는 종양이 발견되긴 했으나  전이는 급작스럽게 사망을 할 정도로 진행된 상태가 아니었습니다. 결국 이 환자의 사망에 대한 설명은 암을 가지고 있었지만, 암으로 사망하지는 않았다는 말로 대변되고 있습니다.

이 암 환자 사건은 부정적인 믿음이 실제로 신체적인 반응으로 나타나는 노시보  효과(nocebo effect), 또는 부정적 자기충족 예언(negative self-fulfilling prophecy)의 사례로 자주 인용되는 사건입니다. 자신이 오래 살지 못할것이라는 부정적 믿음이라는 심리적 스트레스 현상이 그대로 현실화되어 나타나는 효과입니다.

이와 반대로 가짜약을 치료약으로 알고 복용했을 때 나타나는 긍정적 효과를 플라시보 효과(placebo effect)라고 하며, 현대 의학에서 의약품의 효과를 검증하는 임상실험에서 반드시 플라시보 효과가 아닌 진정한 의약품의 효과인지를 입증하도록 되어 있듯 무형의 심리적 요소가  신체내에서 유형의 생물, 화학적인 반응을 일으킬 수 있다는 것은 과학적 사실로 받아 들여지고 있습니다.

일반적으로 사람에게 일시적인 심리적 스트레스는 위급하거나 급작스러운 환경변화에 대응하도록 만들어진 자연스러운 반응으로서 대부분은 그러한 환경이 사라지면  다시 정상을 회복하는 기능을 가지고 있으므로 문제가 되지 않습니다. 그러나 일시적인 심리적 스트레스라고 하더라도 매우 심각하거나,  장기적으로 반복되는 만성적인 심리적 스트레스는 정상회복 기능이 작동하지 않아  불안과 우울증과 같은 심리적 상태를 동반하고 내분비계의 항상성을 무너지게 하는 각종 스트레스 호르몬의 상승을 초래하여 다양한 육체적 질병을 일으키는 것으로 알려져 있습니다.

지난 2천년 동안 풀리지 않은 의심

모든 질병을 앓는 환자들에게 안정과 휴식을 강조하고, 특히 암 환자들에게 치료될 수 있다는 희망적이고 긍정적인 마음으로 스트레스를 피하도록 권유하는 것이 과연 과학적으로 치료에 효과가 있는 것인지, 혹은 스트레스가 암의 전이를 촉진하여 악화를 초래하거나 나아가서 암을 유발할 수 있는지를 앞의 예와 설명에 비추어 생각하면 직관적으로  비교적 쉽게 그럴 수 있다는 대답을 할 수 있거나, 아니면  적어도 그럴 수 있다는 생각을 쉽게 가질 수 있습니다. 심리적 효과가 과학적으로 인정되고 있는 부분이 있으면 스트레스와 암이 연관성을 가지고 있을  것으로 보는 것이 직관적으로 논리적 일관성을 유지하는 것처럼 보이기 때문입니다.

그러나  노시보 효과, 플라시보 효과가 과학적 사실로 받아 들여진다고 해서 자동적으로 심리적 스트레스가 암을 유발하거나, 촉진한다는 것이 입증되는 것은 아니므로 이렇게 연관성이 있을 것이라는 의심을 의학적, 과학적으로 설명하고 입증하려는 많은 노력에도 불구하고 여전히 의심으로 남아 왔습니다.  

고대 로마의 의사였던 갈레누스(Aelius Galenus)가  히포크라테스의 ‘4체액설’에 근거해서 스트레스가 암을 유발하는 것으로 논리적 의심을 제기한 이래 현재까지 이 문제는 끊임없는 의심의 대상이었고, 현대에 와서는 1981년 미국 전기회사 직원 약 2천명을 실험 대상으로  한 연구에서 스트레스가 암을 유발한다는 주장이 나오면서부터 스트레스와 암의 연관성에 대한 본격적인 논란이 시작되었습니다.

그 이후에 암 환자들을 대상으로 한 집단 연구 및 임상실험을 기반으로 하는 연구들에 의해 스트레스와 암 사이에 긍정적인 연관성이 꾸준하게 제시되어 왔지만, 다른 한편에서는 같거나 비슷한 방법을 쓴 연구들에서 상반된 결과들도 많이 나오고 있습니다. 이런 이유 때문에 연구결과의 재현성이 부정되고 따라서 연관성의 존재는 불분명한 것으로 판단되어 왔습니다. 비록 21세기에 들어와서 기초과학을 통한 실험으로 스트레스와 암의 연관성을 입증하려는 노력이 활발해졌지만  대부분의 연관성은 ‘인과관계’가 아닌 ‘상관관계’에 한정되어 있으며, 연관성을 시사하더라도 과학적 입증 능력을 지닐만한 확실한 과학적 근거가 불충분하여 논란은 지속되어 왔습니다.

논란을 피할 수 없었던 그 동안의 연구결과들

올해 2월 미국의 펜실베이니아대학의 제임스 코인은 지금까지  연구결과들로 볼 때 암 환자들의 희망적인 심리 상태가 암 환자의 병세 호전에 영향을 준다는 과학적 근거는 없고,  스트레스가 암의 악화에 영향을 준다고 할 수 있는 과학적 근거도 없다는 주장을 내놓았습니다. 

이러한 주장의 배경에는 스트레스라는 심리적 요소가 주관적인 인식에 많이 의존하고, 환자들에게 영향을 주는 다른 요인들과 스트레스를 분리 측정하기가 어렵다는 것을 반영하고 있습니다. 스트레스가 주는 순수한 영향을 측정하기 위해 각종 암 치료를 중단하는 것은 법적, 윤리적으로  있을 수 없으며,  암 치료 과정에서 발생하는 여러 가지 부작용으로 암이 악화되는 것을 스트레스와 분리하기도 어렵습니다. 그 동안 암 환자들을 대상으로 한 집단연구나, 임상실험을 기반으로 하는 많은 연구결과들이 같거나 비슷한 연구방법을 쓰고서도 상반된 결과가 나타날 수 있었던 것은 실험의 결과에 영향을 줄 수 있는 다양한 변수들을 통제할 수 없기 때문이며 그만큼 일관성이 없었다고 볼 수 있습니다.

그리고 면역력을 매개로 스트레스와 암의 연관성을 주장하는 연구결과들은 스트레스가 면역력을 약화시킬 수 있다는 과학적 사실에 근거하고 있지만  바이러스에 의해 유발되는 암에 한정되거나, 약화된 면역력이 손상된 DNA 복구 능력, 돌연변이 누적에 영향을 주는 메커니즘에 의존함으로써 직접적인 연관성을 입증하지는 못해 왔다는 데서 가설의 수준을 벗어나지는 못했습니다.

특히 암 발생의 원인 규명은 암 환자들을 대상으로 한 경험적 연구에서 스트레스가 암의 전이와 재발에 관여한다는 연관성을 규명하는 것보다 더욱 어려운 문제로서, 암의 전이와 스트레스 사이에 있을 수 있는 ‘상관관계’를 ‘인과관계’로 추론한 결과들은 상관관계 입증이 곧 인과관계 입증은 아니라는 사실에 근거해서 볼 때 과학적 입증이 되지 못했음은 너무나 분명한 사실이라고 할 수 있습니다.

스트레스와 암의 상관관계에 대한

최근 ‘기초과학 실험실’의 연구결과들

2000년대부터 스트레스와 암의 상관관계를 밝히려는 많은 연구들은 논란의 여지가 많은 암 환자 대상의 경험적 연구 및 임상실험 기반에서 벗어나 기초과학을 통한 동물실험, 줄기세포 실험 등으로 옮겨와 첨예한 과학적 실험방법으로 진행되어 왔습니다. 이러한 연구방법에 의한 결과는 잘 통제된 후속 실험에 의한 재현가능성으로 과학적 입증 능력을 인정 받을 수 있고, 상관관계와 인과관계 사이의 분명한 차이를 구분할 수 있는 장점을 지니기도 합니다.

스트레스가 암의 전이를 촉진한다는 연구는, 암 치료와 연구 분야에서 세계적 명성을 지닌 병원들 중 하나인 미국 텍사스대학 앤더슨 암센터 연구진들이 발표한 것들을 대표적인 예로 들 수 있습니다. 2006년 인간의 난소암에서 추출한 암세포를 생쥐에 주입하여 암에 걸리게 한 후에, 만성 스트레스와 비슷한 자극을 주어 결과를 분석해보니 스트레스 자극이 암종양의 혈관 형성에 도움을 주어 암종양의 성장을 촉진할 수 있는 것으로 나타났습니다. 같은 해 오하이오 주립대학의 연구진은 코인두암종을 대상으로 실험에서 난소암 이외의 암에서도 일관된 결과가 나옴을 확인한 바 있습니다.

그리고 이어 2007년 웨이크포리스트대학에서 나온 연구는 구체적으로 스트레스 호르몬의 하나인 아드레날린이 전립선암 암세포와 유방암 암세포의 사멸을 방지하는 역할을 하고 있다는 것을 밝히고 있습니다. 이는 스트레스에 의해 생산된 아드레날린이 암 치료 효과를 방해하는 요인으로 작용할 수 있음을 시사함과 동시에 암이 유발되는 과정에서 스트레스가  암세포를 보호하여 암의 유발을 돕는 역할을 할 가능성이 있는 것으로 제시되었습니다. 이 연구는 ‘스트레스에 의한 아드레날린 증가’ 메커니즘을 과학적으로 규명한 기존의 연구들에서 한걸음 더 나아간 것으로  스트레스에 의해 증가된 아드레날린이 암과 상관관계를 지닐 수 있다는 ‘직접적 증거’ 제시에 가까운 것이라고 볼 수 있습니다.

텍사스대학의 앤더슨 암 센터 연구진은 2006년 연구를 더욱 진전시켜, 최근인 2010년 4월에 발표된 연구결과에서는 스트레스에 의해 증가된 아드레날린 호르몬이 암세포의 사멸을 방지한다는 것을 다시 확인해 주고 있습니다. 정상적인 세포는 그 세포의 골격을 이루는 장소를 벗어나면 ‘세포자살’ 메커니즘을 통해 사멸하도록 프로그램이 되어 있습니다. 그러나 암은 신체 내의 다른 장기로 전이되기 위해서는 반드시 암이 발생한 부위에서 암세포가 떨어져 나와 다른 곳으로 이동해야 하고 그렇게 떨어져 나온 암세포가 자동적인 세포자살 기능이 작동되어 사멸되지 않도록 보호를 받아야 합니다.  이번 4월에 발표된 연구결과는 스트레스에 의해 증가되는 아드레날린이 그러한 보호 기능을 하고 있음을 보여주는데, 이는 스트레스가 암의 전이를 촉진할 수 있음을 의미합니다.

이러한  기초과학을 배경으로 한 실험을 통해 나온 연구결과들을 놓고, 스트레스와 암에서 상관관계를 발견하지 못했다는 제임스 코인의 주장을 다시 보면 기초과학을 통한 실험에 의해 스트레스와 암의 상관관계를 밝힌 연구결과들에 대해서 제임스 코인이 대부분 간과하고 있고, 논란의 여지가 많은 임상실험 기반 연구결과들과 암 환자들을 대상으로 한 집단연구 결과에 비판이 대부분 집중되어 있음을 알 수 있습니다.

따라서 기초과학을 배경으로 한 실험에서 나온 과학적 증거 위주로, 스트레스가 암의 전이를 촉진할 수 있다는 상관관계에 대해 살펴보면, 스트레스가 암의 상태를 악화할 수 있는 하나의 위험요인이 될 수 있음은 분명해지고 있습니다. 이러한 하나의 위험요인이 어느 정도 암의 전이를 촉진해 악화할 수 있는지는 스트레스에 반응하는 개인의 성격이나  스트레스의 지속성 등 다른 여러 요인들이 복합적으로 작용해 나타날 가능성이 많으므로  추후에 더 밝혀져야 할 문제라고 볼 수 있습니다.

스트레스가 암을 유발하는 인과관계는 풀렸는가?

2003년 매사추세츠대학의 로저 데이비스를 비롯한 연구진은 암이 유발되는 과정에서 인산화효소인 JNK가  어떤 역할을 하고 있는지에 의문을 던졌습니다. 그의 의문은 세포외 신호를 세포내 핵으로 전달하여 세포의 성장과 분화 그리고 세포의 자살 등에 관여하는 것으로 알려진 JNK가  정상 세포들이  암세포로 바뀌는 데에도 관여하고 있지 않는가 하는 의심입니다. 돌연변이나 기능 손상이 발생하면 암을 일으키는 것으로 알려진 RAS 유전자가  돌연변이로 암세포가 되는 것을 막기 위해 ‘세포자살’을 유도함으로써 암 발생을 방지하는 역할을 하고 있는 것이 발견된 반면에, 그와는 정반대로 생쥐를 통해 실험을 한 결과에서는 정상 세포를 암세포로 전환시키는 데도 관여하는 모순을 설명할 수가 없었습니다.

같은 해 오스트리아의 연구진은 초파리에 돌연변이를 일으키는 SCRIBBLE 유전자를 대상으로 실험해보니 주변의 정상적인 세포들로부터 유도된 JNK는 SCRIBBLE 유전자가 암세포로 발전하지 않도록 세포사멸을 일으키지만, 세포 내에 돌연변이 된 RAS 유전자나 NOTCH 유전자가 있을 경우에는 세포자살이 일어나지 않고, 그래서 결과적으로 암세포가 발생한다는 것을 확인했습니다. 이 연구 결과는 RAS나 NOTCH가 돌연변이 된 다른 유전자와 상호 작용해 암세포로 발전하는 것을 처음으로 밝힌 것입니다. 연구진은 이러한 상호작용의 배경을 ‘세포의 정점-기저 극성 상실’로 보았고, 세포와 세포들 사이에도 상호작용이 일어날 가능성을 시사했지만 그 메커니즘을 밝히지는 못했습니다.

2004년 보스턴대학의 연구진은 생쥐에게 강제로 헤엄치게 하는 스트레스를 줄 때 생쥐에게 나타나는 변화를 관찰하고 분석했습니다. 그 결과,  JNK가  체내에서 심각하게 증가함을 확인했습니다. JNK는 이미 자외선, 신체 내의 산화스트레스, 항암제에 의한 스트레스, 그리고 세포 손상에 의한 염증 관련 스트레스 등 생물학적 스트레스에 의해 활성화되는 것으로 알려져 있었으나, 이 연구 결과로 심리적 스트레스에 의해서도 활성화되는 것이 확인되었습니다.

2010년 1월 예일대학의 연구진은 초파리 실험으로 오스트리아 연구진들이 밝히지 못했던 새로운 사실을 밝혀 <네이처(Nature)>에 발표했습니다. 이 연구결과는 같은 세포 내에서 RAS와 SCRIBBLE의 두 유전자가  동시에 돌연변이를 일으켜야만 하는 어려운 조건에서 암이 발생하는 것으로 기존에 알려진 것과는 달리, 돌연변이 된 RAS유전자가 주변의 다른 세포에 돌연변이를 일으킨 SCRIBBLE 유전자가 있을 경우에도 서로 상호작용을 통해 암을 유발할 수 있음을 확인한 것입니다. 이로써 암이 기존에 알려진 것보다는 더 쉽게 발생할 수 있음이 확인된 것이기도 합니다.

그리고 놀라운 사실은 세포와 세포들 사이에서 유전자들의 상호작용을 가능하게 하는 요인으로 스트레스가 포함되어 있다는 것이었습니다. 2003년 매사추세츠대학 연구진들한테 의문으로 남아 있던, 암 발생에서 JNK가 하는 역할이 드디어 밝혀졌습니다. 세포는 외부 자극이 들어오거나, 주변 환경에 변화가 생기면 이러한 자극과 변화를 감지하여 세포들에게 전달을 하고, 그 신호를 전달 받은 세포들은 유전자 발현에 변화를 줌으로써 반응을 하게 됩니다. 그런데 이렇게 각기 다른 세포에 있는 RAS와 SCRIBBLE 사이에 신호전달을 하여 상호작용을 가능하게 하는 것이 JNK라는 사실이 드러났습니다. JNK가 생물학적 스트레스는 물론 심리적인 스트레스에 의해서도 활성화된다는 과학적 사실로부터 이 연구결과는 결국 스트레스가 암을 유발하는 한 가지 메커니즘임을 과학적으로 입증한 셈입니다.

이러한 암 유발 요인으로 실제 인간에게서 발생되는 각종 암들을 어느 정도 설명할 수 있는지는 앞으로 밝혀져야 할 부분이지만, 사람에게 발생하는 암 종류 중에서 특히 대장암이나 췌장암에서 RAS의 돌연변이 빈도가 높게 나오고 이 밖에 위암, 폐암, 흑색종 등 여러 암에서 이 유전자의 돌연변이가 발견되고 있으므로 사전예방 차원에서 스트레스 관리에 더 주의를 기울여야 할 필요는 있다 하겠습니다.

이만 글을 줄입니다. 안녕히 계세요. -endo 드림