‘노화 시계’ 텔로미어 길이 유지하는 또다른 방식 규명

서울대 연구진 선충 연구…복사 방식으로 길이 유지 ‘복제단위’ 찾아

암세포에도 같은 기작 있는지, 복제의 메커니즘 뭔지, 후속연구 과제


  +   일문일답/ 책임저자 이준호 교수

00elegans_wiki.jpg » 예쁜꼬마선충. 출처/ Wikimedia Commons (변형)


색체의 말단 부위인 ‘텔로미어’는 노화할수록 점점 짧아지고 거꾸로 텔로미어의 길이가 짧아짐은 곧 노화를 의미하기 때문에, ‘노화 시계’ 또는 ‘세포 타이머’라는 별칭으로 불린다. 텔로미어 길이의 측면에서 보면, 암세포는 무한분열 하면서도 텔로미어의 길이가 짧아지지 않는, 즉 시간이 흐르면 늙게 마련인 자연의 노화 시계가 고장난 세포인 셈이다.


암세포는 어떻게 짧아지게 마련인 텔로미어의 길이를 그대로 유지할 수 있는 것일까? 그동안 연구된 바로는, 암세포에서는 ‘텔로머라제(텔로머레이즈, telomerase)’라는 역전사효소가 텔로미어 끝부분 DNA를 계속 합성해 그 길이를 일정하게 유지하는 것으로 밝혀졌다. 텔로미어 길이를 유지하는 메커니즘은, 놀라운 세포 분열 능력을 갖추어야만 하는 생식세포나 줄기세포에서도 마찬가지로 찾아볼 수 있다.


하지만 모든 암세포가 이런 식인 건 아니다. “암세포의 15%가량은 텔로머라제가 없는데도 마찬가지로 일정한 텔로미어 길이를 유지하는데, 대안의 텔로미어 유지 기작(ALT)이라고 불리는 이런 과정은 아직 채 밝혀지지 않았다”(이준호 서울대 교수). 텔로머라제 없이도 텔로미어 길이를 일정하게 유지하는 비법은 무엇일까?


이준호 서울대 교수 등 연구진이 이런 물음에 도전해 예쁜꼬마선충에서 그 답 찾기를 시도한 연구결과를 과학저널 <네이처 커뮤니케이션스>에 발표했다(제1 공동저자 서범석, 김천아, 마크 힐스). 이들은 텔로머라제 효소를 지니지 못한 선충들을 대상으로 다른 방식으로 텔로미어 길이를 유지하는, 즉 ALT 능력을 갖춘 돌연변이 선충을 만들어 ALT 능력이 염기서열에서 어떻게 구현되어 있는지 연구했다.[보도자료]


“텔로머라제 유전자가 아예 결실된 변이 선충을 이용하였습니다. 이 선충들은 세대를 지나면서 텔로미어가 점점 짧아져서 몇 세대 못가서 자손을 더이상 낳지 않아 멸종에 이르는데 우리는 이런 선충들 중에서 ALT 현상을 일으켜서 텔로미어가 짧아지지 않아서 세대를 계속 지나면서 자손을 만들어내는 선충들을 골라냈습니다. ALT 현상은 자주 일어나는 현상이 아니기에 화합물이나 방사선에 노출해 ALT를 유도하는 방법을 시도했고 운좋게 이 방법이 잘 작동해 텔로머라제 없이도 텔로미어가 짧아지지 않는 선충들을 발견할 수 있었습니다.”


연구진은 이 선충들의 유전체 염기서열에서 ALT와 연관된 부위를 찾는 노력을 기울였으며, 결국에 독특하게 텔로미어 말단에 복사되는 염기서열의 복제단위를 텔로미어 내부 구조에서 발견해냈다. 연구진은 이 복제단위를 ‘대안의 텔로미어 길이 유지 방식에 사용되는 주형(틀)’이라는 의미에서 TALT(Template for ALT)라는 이름을 붙였다.


“그 ‘복제단위’가 기존의 텔로미어 서열과는 다른 구조를 하고 있었고, 심지어 원래 염색체 가운데 어딘가에 있던 염기서열 블록을 그대로 가져다 쓰고 있다는 것이 이번 연구의 발견에서 흥미로운 점이었습니다. 그래서 그 부분을 논문의 제목에 반영하였습니다.“ (논문 제목은 “내부 게놈 영역을 동원해 이뤄지는 텔로미어의 유지(Telomere maintenance through recruitment of internal genomic regions)”이다)


00telomere_elegance.jpg » 출처 / 서울대 보도자료

복제단위는 같은 염색체의 말단 부위에 복사되었으며(시스-복제), 또한 다른 염색체의 말단 부위에도 복사되었다(트랜스-복제).[그림]


이번 연구는 암세포나 생식세포, 줄기세포가 텔로미어 길이를 유지하는 데 쓰는 새로운 방식을 보여주었다는 점에서 주목받았으나, 곧이어 후속 연구에서 풀어야 할 물음들이 제기되었다. 예쁜꼬마선충에서 발견된 새로운 텔로미어 유지 방식이 인간의 암세포에서도 발견될 수 있을까? 또 텔로머라제 효소 없이 복제단위를 텔로미어 끝부분에 계속 복사하는 데에는 어떤 분자들이 어떻게 관여할까? 또 다른 새로운 효소일까, 또는 DNA 합성에 관여하는 기존 효소들일까? 연구진은 이런 물음들은 이번 성과를 바탕으로 후속 연구에서 풀어야 할 문제라고 말했다.


“우리 연구진이 찾아낸 복제단위, TALT라고 명명한 부위가 어떻게 복제되어 가는지, 그 일을 하는 인자가 무엇인지를 아직은 찾지 못했습니다. 이 부분은 현재 연구가 진행 중인 부분이라 어떤 결과로 나아갈지는 현재 알지 못합니다.”


“이번 연구의 의미로 말씀 드릴 수 있는 것은, 그동안 잘 알려지지 않은 ALT의 기전을 ‘TALT 동원’이라는 현상으로 설명할 수 있는 단초를 찾았다는 점, 그리고 이런 현상이 진화적으로 자주 일어날 수 있는 현상이므로 사람의 암 세포에서도 일어난다고 해도 전혀 이상하지 않을 것이라는 예측을 하게 해준 점이라고 생각합니다. 후속 연구로는 사람의 암종에서 이런 현상이 일어나는지, 또 일어난다면 어떻게 막을 수 있을지, 그리고 어떻게 진단할 수 있을지 등과 같은 연구를 진행하는 것이 필요할 것이라 생각하고, 성공적으로 진행이 되면  맞춤의료의 한 사례 연구로 발전할 수도 있지 않을까 기대합니다. 그리고 앞에서도 말씀드렸듯이, 우리 연구진이 발견한 TALT 복사 현상을 일으키는 인자를 발굴하고 규명하는 일이 가장 급하고 중요한 일이라고 생각합니다.”



  일문일답/ 책임저자 이준호 서울대 교수

  00LJHlab.jpg » 이준호 교수(앞줄 가운데)부터 시계방향으로, 김천아, 김은경, 성상현, 서범석.

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  대학 보도자료와 논문의 초록을 읽고서 내용을 정리해보았습니다. ‘염색체 말단에 있는 텔로미어라는 부위는 흔히 노화 시계로 불립니다. 노화 과정에서 텔로미어의 길이는 점점 짧아지고, 거꾸로 텔로미어 길이가 짧아짐은 곧 노화를 의미하는 그런 것이겠지요. 노화가 일어나지 않는 암 세포에서는, 텔로미어 길이가 짧아지지 않기에 암 세포가 무한분열 하면서 생존할 수 있다고 설명할 수 있는 거겠지요. 그러면, 도대체 암 세포에서 텔로미어 길이는 어떻게 유지되는 걸까? 이것이 연구자들한테 관심사가 됐고, 현재 밝혀진 바는 텔로머라제라는 역전사 효소(RNA를 주형으로 삼아 DNA를 합성하는 효소)가 암 세포에서 텔로미어 길이를 유지하는 기능을 하는 것이고요. 다시 말해, 텔로머라제가 텔로미어의 끝부분 DNA를 계속 합성해 그 길이를 일정하게 유지하는 걸로 이해해도 되겠지요? 이상이 주신 자료로 제가 이해한 바인데요.
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▨ “그렇습니다. 사람의 경우에 원래 텔로머라제(telomerase)는 생식세포나 줄기세포 정도에서 활성을 가지고 있고 체세포들은 그 활성을 잃어버린다고 합니다. 그런데 암이 생길 때 많은 경우(약 85% 정도)에 이 효소의 활성을 되살려 내는 것이지요. 


그렇지만 모든 암 세포가 이런 텔로미어 길이 유지 메커니즘을 지니는 것은 아니라고 설명하셨습니다. 그래서 ‘텔로머라제가 없는 상태의 암 세포’는 대체 텔로미어 길이를 어떤 다른 방법으로 유지할까, 이것이 이번 연구진의 큰 물음인 것 같습니다. 맞는지요?
▨ “그렇습니다. 텔로머라제가 없으면 당연히 텔로미어를 길게 유지할 수 없어야 하는데도, 여전히 어떤 식으로건 그 길이를 유지하면서 살고 있는 암 세포들이 일부(약 15% 정도의 경우. 암종에 따라 그 빈도는 다른 것으로 보고됩니다) 있는 것이지요.”

 
이번 연구에서는 텔로머라제 없이 다른 방법으로 텔로미어 길이를 유지하는 방식(ALT: 대안의 텔로미어 길이 유지 방식)으로서, 텔로미어 부위의 염기서열 안에 그런 기능을 하는 주형(틀)이 존재함을 발견한 것인가요? 그 염기서열 부분이 일종의 ‘복제단위’이자 복제의 주형(틀)이 되어 텔로미어의 끝부분에 복사되고 그래서 그 길이를 일정하게 유지하는 역할을 한다는 것인지요?
▨ “네, 정확히 그렇습니다. 게다가 그 ‘복제단위’가 기존의 텔로미어 서열과는 다른 구조를 하고 있었고, 심지어 원래 염색체 가운데 어딘가에 있던 염기서열 블록을 그대로 가져다 쓰고 있다는 것이 이번 연구의 발견에서 흥미로운 점이었습니다. 그래서 그 부분을 저희 논문의 제목에 반영하였습니다.“ (논문 제목은 “내부 게놈 영역의 동원을 통한 텔로미어의 유지(Telomere maintenance through recruitment of internal genomic regions)”이다)


그런데 궁금한 점이 있습니다. 암세포가 텔로미어 길이를 일정하게 유지하는 가장 흔한 방식으로서 역전사 효소를 이용하는 경우에는, 텔로미어의 끝부분 길이를 유지하는 데에 역전사 효소가 관여해 DNA 합성의 기능을 한다고 이해됩니다. 그러면 이번 연구의 주제가 되는 대안의 텔로미어 길이 유지, 즉 ALT의 경우에는 복제단위를 가져다가 텔로미어 끝부분에 복사하는 역할은 대체 누가 하는 것인지요? DNA 복사를 담당하는 어떤 효소가 있는지요? 만일 그렇다면 그 효소가 특정한 복제단위를 어떻게 인식해서 어떻게 끝부분에다 복사하는지도 궁금합니다.
▨ “우리 연구진이 처음에 <네이처>에 논문을 투고했을 때 에디터가 기자님이 제기한 질문을 제기하면서 그 답을 알면 (논문 게재 추진을) 고려하겠다는 취지의 말을 하면서 거절(rejection)을 했습니다. 그래서 <네이처 커뮤니케이션스> 저널로 가게 됐고요. 우리 연구진이 찾아낸 DNA 시그너처(DNAsignature; TALT라고 명명한)가 어떻게 복제되어 가는지, 그 일을 하는 인자가 무엇인지를 아직은 찾지 못했습니다. 이 부분은 현재 연구가 진행 중인 부분이라 어떤 결과로 나아갈지는 현재 알지 못합니다.”


논문과 설명 중에 ’시스 복사(cis duplication)’과 ’트랜스 복사(trans duplication)’이란 말이 나오는데, 설명그림을 봐도 잘 이해되지 않습니다. 어떤 방식의 복사를 말씀하시는 것인지요?
▨ “우리 연구진이 “cis”라고 이름을 붙인 것은 (복제단위가) 같은 염색체 상에서 복사되는 것을 의미하고, “trans”는 다른 염색체로도 옮겨가는 현상을 표현하기 위한 용어였습니다.”


아, 그렇군요. 위의 그림에서 아랫부분은 복제단위가 다른 염색체들의 말단으로 복사된다는 걸 표현한 것이군요. 그런데 이런 발견은 염기서열 분석을 통해서 확인한 것인지요? 주요한 실험과 발견의 방법이 무엇이었는지 궁금해서요.
▨ “네, 그렇습니다. 유전체 전장 염기서열 분석(whole genome sequencing)을 엄청 많이 했고, 또 생물정보학 기법의 분석을 통해서 ALT를 지닌 예쁜꼬마선충들에서 비정상적으로 증폭되어 있는 염기서열들을 발견했고, 그것들이 어디에서 유래했는지, 실제로 ALT 세포들에서 텔로미어 쪽에 위치하는지 등을 다 확인했습니다.”
 
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  분석 대상이 된 예쁜꼬마선충들은 모두 다 역전사효소인 텔로머라제가 발현되지 않는, 즉 ’텔로머라제 결핍 모델’들이었겠군요. 그런 선충들에서 특이하게 반복되는 ’복제단위’를 발굴해내신 거군요.
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▨ “네, 그렇습니다. 텔로머라제 유전자가 아예 결실된 변이 선충을 이용하였습니다. 이 선충들은 세대를 지나면서 텔로미어가 점점 짧아져서 몇 세대 못가서 자손을 더이상 낳지 않아 멸종에 이르게 되는데 저희는 이들 선충 중에서 ALT 현상을 일으켜서 텔로미어가 짧아지지 않아서 세대를 계속 지나면서 자손을 만들어내는 선충들을 골라내는 일을 한 것입니다. 이 과정에서 ALT 현상은 자주 일어나는 현상이 아닌 것을 알고 있었기에 저희는 DNA에 손상을 줄 수 있는 화합물이나 방사선에 노출시켜 ALT를 유도해 내는 방법을 시도해 보았고 운 좋게 이 접근방법이 잘 작동해서 텔로머라제 없이도 텔로미어가 짧아지지 않는 선충들을 발견할 수 있었습니다.”


이번 연구의 의미와 한계를 짧게 다시 정리해주신다면? 선충에서 발견된 메커니즘이 사람한테서도 발견될 수 있을런지요? 후속연구 계획은 어떤 게 있는지요?
▨ “이번 연구의 의미로 말씀 드릴 수 있는 것은, 그동안 잘 알려지지 않은 ALT의 기전을 ‘TALT 동원’이라는 현상으로 설명할 수 있는 단초를 찾았다는 점, 그리고 이런 현상이 진화적으로 자주 일어날 수 있는 현상이므로 사람의 암 세포에서도 일어난다고 해도 전혀 이상하지 않을 것이라는 예측을 하게 해준 점이라고 생각합니다. 후속 연구로는 사람의 암종에서 이런 현상이 일어나는지, 또 일어난다면 어떻게 막을 수 있을지, 그리고 어떻게 진단할 수 있을지 등과 같은 연구를 진행하는 것이 필요할 것이라 생각하고, 성공적으로 진행이 되면 맞춤의료(personalized medicine)의 한 사례 연구로 발전할 수도 있지 않을까 기대합니다. 그리고 앞에서도 말씀 드렸듯이, 우리 연구진이 발견한 TALT 복사 현상을 일으키는 인자를 발굴하고 규명하는 일이 가장 급하고 중요한 일이라고 생각합니다”
 
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  예쁜꼬마선충은 생물학의 기초적 생리 메커니즘을 보여주는 모델동물인데요, 오랜 동안 이 모델동물을 연구하신 연구자로서, 예쁜꼬마선충 연구의 가장 큰 매력은 무엇인지요?
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▨ “꼬마선충을 연구하는 사람들은 ‘Man is but a worm’이라는 말을 좋아합니다. 사람이 곧 벌레다, 그래서 벌레를 연구하면 사람이 보인다 이런 정도의 의미라고 저희는 주장하지요. 모델 동물로서 그 매력은 빨리, 많이 키울 수 있고 유전학적 연구를 확실하게 할 수 있다는 점, 단순함에도 사람과 많은 면에서 닮아 있다는 점 등을 들 수 있겠습니다. 중요한 생명현상은 진화적으로 잘 보존되어 있다는….”


이번 연구에 참여한 연구진을 소개해주신다면?
▨ “공동 제1저자로 서범석 박사, 김천아 박사과정생이 있고 또 한 명의 공동 제1저자는 캐나다의 마크 힐스(Mark Hills)라는 연구자인데 생물정보학적 분석을 많이 해 주었기에 제1저자의 자격을 주었습니다. 김혜숙 연구원이 최초의 ALT를 찾아내는데 기여하였으며 그외 생물정보학적 분석의 다른 부분들은 천종식 교수님과 그 연구원들이 수행해 주었고  국립암센터의 심재갈 박사는 돌연변이 분석 등을 진행해 주었습니다. 성상현, 김은경, 임성희 박사과정생은 모든 과정에서 많은 실험을 도우면서 진행, 토의에 참여하였습니다.”

오철우 기자 cheolwoo@hani.co.kr      

@한겨레 과학웹진 사이언스온      



[참조] 논문 제1 공저자(김천아)가 쓴 텔로미어 관련 글
   ‘세포 타이머’ 텔로미어 연구의 전진…일부선 상업적 과장

    http://scienceon.hani.co.kr/141589


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오철우 한겨레신문사 과학담당 기자, 사이언스온 운영
1990년 한겨레신문사에 입사해 편집부, 사회부, 문화부, 생활과학부 등을 거쳤으며 주로 과학담당 기자로 일했다. <과학의 수사학>, <과학의 언어>, <온도계의 철학> 등을 번역했으며, <갈릴레오의 두 우주체제에 관한 대화>를 썼다.
이메일 : cheolwoo@hani.co.kr      

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