이욱빈의 "노벨상을 살짝 비껴간 대가들"

노벨상 수상자의 업적은 이미 널리 알려졌으니 노벨상을 탈 뻔한 또는 앞으로 탈 수 있을 듯한 대가의 업적을 찾아보면 어떨까? 노벨상이 연구의 목표는 아니지만 현대 과학의 흐름을 이해하는 데엔 도움을 준다. 이욱빈 박사가 생리의학 대가들의 업적을 풀어본다.

유전자 켜고 끄고…‘DNA→RNA’ 전사과정 연구 개척자


00roeder0.jpg [2] 로버트 뢰더 (Robert G. Roeder: 1942- )와 유전자 전사조절




“한국 과학자 김필립, 눈 앞에서 노벨상 놓쳤다.” 2010년 겨울, 그해의 노벨상 수상자 발표를 전하던 뉴스 제목이었다.[1] 그해 노벨 물리학상은 첨단 신소재인 그래핀을 발견한 공로를 인정받아 영국 맨체스터대의 안드레 가임 박사와 콘스탄틴 노보슬로프 박사에게 돌아갔다. 당시에 우리 언론에서는 한국의 첫 과학 노벨상 수상을 간발의 차이로 놓쳤다며 아쉬워 하는 기사가 더 많았던 것으로 기억한다. 미국 컬럼비아대 교수인 김필립 박사도 이들과 마찬가지로 그래핀을 발견하고 그래핀의 존재를 확증하는 실험을 동시에 수행하였다고 한다. 그래서 김 박사도 유력한 노벨상 후보였는데 아쉽게도 수상에는 실패했다는 보도였다. 이 기사를 접하고 불현듯 떠오르는 생리의학 분야의 과학자가 있었으니, 그가 바로 오늘의 주인공인 로버트 뢰더(Robert G. Roeder) 박사이다.


“몇 년 뒤에 뢰더 박사가 노벨상을 수상하겠구만. 콘버그 박사랑 티잔 박사는 안 되나 보네….” 2004년 내가 대학원 생활을 시작하던 무렵에, 연구실 선배가 인터넷에 올라온 한 해외매체의 뉴스를 보면서 이렇게 덧붙여 설명해 주었다. 유전자 전사 조절 연구를 주도해온 3명의 과학자가 있는데, 미국 록펠러대학교의 뢰더 박사, 스탠포드대학교의 로저 콘버그(Roger D. Kornberg) 박사, 그리고 버클리 캘리포니아대학(UC 버클리)의 로버트 티잔(Robert Tjian) 박사가 그분들이었다. 그래서 유전자 전사 조절 분야에 노벨 생리의학상이 수여되면 아마도 이 세 사람 중에서 수상자가 나오지 않을까 예상한다고 했다.

00roeder1.jpg » 그림1. 맨 왼쪽부터 로저 콘버그 박사, 로버트 뢰더 박사, 로버트 티잔 박사. 출처/ http://en.wikipedia.org/wiki/Roger_D._Kornberg, http://www.laskerfoundation.org/awards/2003basic.htm, http://www.hhmi.org/scientists/robert-tjian

그런데 ‘미국의 노벨상’이라고도 불리는 라스카 상(Lasker Award)을 2003년에 뢰더 박사가 단독으로 수상했고, 이 때문에 뢰더 박사가 앞으로 노벨상도 수상할 것 같다고 그 선배는 말했다. 라스카 상, 즉 라스카 의학연구 상에 대해 잠깐 이야기하면, “현대 광고의 아버지”로 불리는 앨버트 라스카와 그의 아내 매리 라스카가 공동 설립한 상으로서 미국에서 가장 권위 있는 생명과학 분야의 상이다. 라스카 상을 수상하고 몇 년 지난 뒤에 노벨상을 수상한 과학자가 많아서 ‘미국의 노벨상’이라고 불리기도 한다. 참고로 유도만능줄기세포(iPS 세포)를 처음 만든 일본 쿄토대 야마나카 신야 박사는 2009년에 라스카상을 수상하고 2012년에 노벨상을 수상했다.


이런 선배의 설명을 들으니 앞으로 몇년 뒤에 뢰더 박사가 노벨상을 수상할 것만 같았다. 하지만 예상과 달리 3년 뒤인 2006년 로저 콘버그 박사가 유전자 조절 메카니즘의 이해에 대한 업적을 인정받아 노벨 화학상을 수상하였다. 이런 기억 때문에 노벨상을 간발의 차로 놓쳤다는 기사를 보면 뢰더 박사가 함께 떠오르곤 한다. 그래서 이번 '노벨상을 비껴간 대가들' 연재에서는 뢰더 박사의 연구 업적과 우리 사회에 기여한 바에 대해 이야기해보고자 한다.



성게알에서 분리한 첫 RNA중합효소, “유레카!”

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최근 뉴스에서 학교, 병원, 지하철 등 일반 건축물에 1급 발암물질인 석면이 검출되어 시민의 건강을 위협한다는 보도가 나왔다. 또 물티슈에서도 발암물질이 나왔다고 해서 많은 이들의 우려를 불러일으키기도 했다. 담배에는 폐암을 유발할 수 있는 강력한 발암물질이 있다는 것은 모두가 아는 이야기이다. 이처럼 암은 현대인의 건강을 가장 크게 위협하는 질병이 되었다.


런데 이런 암은 어떻게 발생하는 것일까? 암은 세포주기가 조절되지 않아 세포분열을 계속하여 생기는 질병이다. 즉, 정상 세포의 유전자나 암 억제 유전자에 돌연변이가 생겨서, 유전자 조절 스위치가 제대로 작동되지 않을 때 암이 발생한다. 그렇다면, 이런 유전자 스위치를 조절하는 과정을 이해하고 우리가 그 스위치를 직접 조절할 수 있다면 암을 정복하는 날이 오지 않을까? 사실, 이런 유전자 스위치 조절에 대한 연구는 매우 오래 전부터 이어져 왔다. 그리고 이 연구의 연사는 오늘 이야기하는 뢰더 박사의 연구 역사와 그 맥락을 함께한다.

00roeder2.jpg » 그림2. 후안데푸카 해협의 차가운 바다에서 성게를 채취하는 대학원생 뢰더의 모습 (1968년). 출처/ 아래 참고문헌 [3]

뢰더 박사와 유전자 스위치 조절에 대한 이야기는 1960년대부터 시작한다. 이 시기는 ‘센트럴 도그마(Central Dogma, ☞위키백과 용어해설)’라 불리는 분자생물학의 중심원리가 처음 발표되어 유전 정보가 전달되는 과정을 막 이해하기 시작하던 때였다. ‘센트럴 도그마’란 일반적으로 유전자 정보를 지닌 DNA에서 RNA로, 그리고 RNA에서 단백질로 전이되는 과정의 원리(즉, DNA→RNA→단백질)를 말한다. 여기에서 기존 DNA에서 새로운 DNA를 생성하는 것을 복제(Replication, ☞위키백과 용어해설)라 하고, DNA에서 RNA를 생성하는 것을 전사(Transcription, ☞위키백과 용어해설), 그리고 RNA에서 단백질을 생성하는 것을 번역(Translation, ☞위키백과 용어해설)이라고 부른다.


00roeder3.jpg » 그림3. 뢰더 박사가 성게에서 RNA 중합효소 I, II, III를 처음 분리해낸 크로마토그래피 결과. 이것은 박사학위 논문으로, 1969년 네이처에 실렸다. 출처/ 아래 참고문헌 [3] 시 이런 원리가 프란시스 크릭에 의해 제안된 이후에, 유전자 정보를 지닌 DNA가 RNA로 전사되는 것을 알게 되었지만 어떤 효소에 의해 어떻게 전사 과정이 진행되는지는 잘 알지 못했다.


1960년대 후반 대학원생이던 뢰더는 시애틀 워싱턴대학교의 빌 루터(Bill Rutter) 교수 연구실에서 전사 조절에 흥미를 느끼고 전사를 조절하는 효소(RNA 중합효소)를 찾아내는 일에 도전했다. 이 도전은 시작부터 선택의 연속이었는데 당시 뢰더는 RNA 중합효소를 찾아낼 모델 생물체로 성게를 선택했다. 그 당시에 뢰더는 대학교가 있는 지역 부근 후안데푸카 해협의 차가운 바다에서 직접 성게를 잡아왔다고 한다(그림2). 잡아온  성게알(sea urchin embryo)에서 RNA 중합효소를 분리해내고자 실험을 시작하였다. 그리고 1969년…,

“유레카!”

마침내 3개의 뾰쪽한 피크(봉우리) 신호가 나오는 크로마토그래피 결과를 얻는 데 성공한 것이다(그림3). 이것은 성게알에서 추출한 RNA 중합효소 I, II, III을 뜻하는 것이었다. 진핵세포(eukaryote)에 있는 RNA 중합효소는 뢰더가 박사과정 학생일 때 처음 발견한 것이었고 I, II, III 이렇게 3개가 존재한다는 것도 이 실험을 통해 처음 알게 되었다. 박테리아와 같은 전핵세포(prokaryote)는 한 개의 RNA 중합효소가 모든 RNA를 만들어내지만 진핵세포에는 3개의 RNA 중합효소가 존재하고 있었던 것이다. 후속 연구를 통해 RNA 중합효소I은 리보좀 RNA (rRNA), RNA 중합효소II는 메신저 RNA(mRNA), 그리고 RNA 중합효소III는 트랜스퍼 RNA(tRNA)를 포함한 작은 RNA의 전사에 각각 역할을 한다는 것이 밝혀졌다.


RNA 중합효소를 처음 분리해낸 이 결과는 1969년 2월 <네이처>에 “진핵 생물체에서 DNA 의존적 RNA 중합효소의 다각적인 형태 (Multiple forms of DNA- dependent RNA polymerase in eukaryotic organisms)”[2]라는 제목으로 실리게 되었고, 뢰더 박사도 자신의 가장 큰 발견이고 업적이라고 이야기하였다. 이뿐 아니라 훗날 뢰더 박사는 운좋게도 성게알에 굉장히 많은 RNA 중합효소가 존재하였기에 분리해낼 수 있었다고 이야기하며 성게알을 모델 시스템으로 사용한 것은 탁월한 선택이었다고 회고했다.[3] 이 발견을 시작으로 뢰더 박사는 RNA 중합효소와 전사 조절 연구에 한평생을 바치게 된다.



한평생 ‘DNA→RNA’ 전사과정 연구

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00roeder4.jpg » 그림4. 일반 전사 인자 (General transcription factor)와 RNA 중합효소 II에 의해 일어나는 전사 시작의 모식도. 유전자 발현 과정을 살펴보면 전사 활성 인자가 DNA의 특정 부위에 붙으면서 시작되고 여러개의 일반전사인자들 (TFIID, TFIIA, TFIIB, TFIIF, TFIIE, TFIIH)과 RNA 중합효소 II (Pol II)가 정해진 순서대로 유전자의 프로모터에 결합해서 시작된다. 출처/ 아래 참고문헌 [3] 그후 교수 생활을 시작한 뢰더 박사는 시험관 내에서 분리 정제한 RNA 중합효소와 핵의 추출물을 사용해 생체 내에서 일어나는 전사를 재현하는 연구를 했다. 이 방법을 통해 유전자 전사 조절 메카니즘을 정확히 설명하고자 했는데, 여기에서 진핵세포의 전사에는 박테리아와 달리 RNA 중합효소뿐 아니라 다른 보조 인자(accessory factor)가 필요하다는 것을 알게 되었다.


1983년 록펠러대학교로 옮긴 뢰더 박사는 보조 인자로서 특정 유전자의 전사를 조절하는 단백질 TFIIA를 최초로 찾아냈다.[4] 이 발견은 그후 RNA 중합효소에 의한 전사의 개시에 필수적인 TFII-A, -B, -D, -E, -F, -H와 TFIII-B, -C와 같은 단백질을 분리하고 그 존재를 찾는 데 중요한 역할을 하게 되었다.


1980년대 중반부터 1990년대까지 뢰더 박사와 함께 앞에서 언급한 콘버그 박사와 티잔 박사의 주도로 mRNA 전사에 공통으로 필요한 인자들(general transcription factor, 일반 전사인자)을 경쟁적으로 발견해낸다. 그리고 이 과학자들의 연구를 통해 유전자가 어떻게 발현되는지에 관한 ‘전사 메카니즘’을 이해하게 되었다.


우선, 유전자가 발현하기 위해서는 특정 유전자를 인식하는 활성인자 (gene-specific activator)가 DNA에 붙어서 일반 전사인자와 RNA 중합효소II를 유전자의 프로모터(promoter, 촉진유전자라고도 불리며 전사의 시작에 관여하는 유전자의 상류 영역을 가리킴)에 불러모으게 된다(그림4). 일반 전사인자들은 그림4와 같이 정해진 순서대로 결합하여 유전자의 전사를 시작할 준비를 한다. 그리고 RNA 중합효소 II와 결합하여 거대한 복합체를 형성한 뒤 전사를 시작한다. 뢰더 박사는 앞에서 언급한 전사인자들을 정제하여 이 단백질들만으로 시험관 내에서 전사가 되는 것을 보여줌으로써 시험관 전사 연구에 독보적인 위치에 서게 되었다.


00roeder5.jpg » 그림5. DNA에 붙어서 전사를 시작할 때의 그림. 유전자 활성 인자와 일반 전사 인자들, 미디에이터, RNA 중합효소II가 서로 결합한 후 전사가 시작된다. 미디에이터의 존재는 1990년대 중반에 알게 되는데, 뢰더 박사가 콘버그 박사보다 2년 늦게 발견하게 된다. 출처/ http://www.nobelprize.org, 아래 참고문헌 [8]

실제 세포 안 유전자를 보면 유전자 특이적인 활성인자(gene-specific activator)가 붙는 DNA 부분과 일반 전사 인자-RNA 중합효소II가 붙는 프로모터 부분은 매우 멀리 떨어져 있다. 유전자 발현을 위해서는 어떤 식으로든 유전자 특이적인 활성인자와 프로모터에 있는 RNA 중합효소II가 연결되어야 한다. 이 때문에 1990년대 초반 여러 과학자들 사이에서는 멀리 떨어진 두 부분을 어떻게 이어줄지에 대한 논쟁이 벌어졌다.


러던 1994년, 콘버그 박사는 효모(yeast)에서 멀리 떨어진 두 부분을 연결하는 다리 역할을 하는 '미디에이터(mediator, 매개체)'의 존재를 입증해 <셀>에 발표했다.[5] 그러고서 2년 뒤 뢰더 박사는 인간의 미디에이터를 정제함으로써 미디에이터가 효모에서 인간에 이르기까지 보존되어 있음을 보여주었다(그림5).[6] 하지만 이 미디에이터를 뢰더 박사가 콘버그 박사보다 조금 늦게 발견함으로써 둘 간의 경쟁이 조금 격차를 보이게 된다.(참고로, 미디에이터는 1994년 콘버그 박사의 연구실에서 박사후연구원으로 있던 한국인 김영준 박사가 최초로 분리해낸 것이다. 김영준 박사는 현재 연세대학교 생화학과 교수로 재직 중이다.)



유전자 발현 위해 ‘감긴 DNA 실타래’ 푸는 과정 연구

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00roeder6.jpg » 그림6. 진핵세포의 DNA는 히스톤 단백질의 도움을 받아 꼬이며, 히스톤 8개를 모아서 뉴클레오좀(nucleosome)이라는 동태를 만든다. 뉴클레오좀은 DNA 저장의 기본 단위이다. DNA는 평소 뉴클레오좀 형태로 핵에 흩어져 있다가 분열기에 접어들면 염색사가 응축해 염색체(chromosome)를 형성한다. 출처/ http://sciencelearn.org.nz/ , 아래 참고문헌 [9]이후 뢰더 박사와 콘버그 박사는 연구의 방향에 변화를 보였다. 뢰더 박사는 전사 과정의 기본 메커니즘을 이해하는 데 주력하였다. 어떻게 DNA에 RNA 중합효소가 붙어서 유전자 전사가 진행되는지에 대한 절차를 하나하나 연구했다


과정을 이해하려면 먼저 DNA의 구조를 이해해야 하는데, 진핵세포의 DNA는 히스톤(histone) 단백질의 도움을 받아 꼬이고 히스톤 8개를 모아서 뉴클레오좀(nucleosome)이라는 동태를 만든다(그림6).


흡사 여러 개의 실패에 잘 감겨 있는 실 모양을 하고 있는 DNA에 무언가가 붙기 위해서는 실패를 돌려서 실을 풀듯이 풀어줘야 한다. 즉, DNA에 RNA 중합효소 복합체가 붙어서 전사를 하기 위해서는 뉴클레오좀 구조의 변화가 필요한 것이다.


00roeder7.jpg » 그림7. RNA중합효소II에 의한 전사 시작의 단계별 모식도. 출처/ 아래 참고문헌 [10] 이처럼 전사가 시작하기 위해 뉴클레오좀 구조를 변화시킨 뒤, 전사 활성화 인자와 미디에이터가 DNA에 붙어서 전사를 시작할 준비를 한다. 그리고 비로소 RNA 중합효소 복합체가 전사 시작 부분의 DNA에 붙어서 DNA 염기서열을 읽어나가며 전사를 진행하게 된다(그림7). 이것이 현대 생물학에서 이해하는 유전자 전사 조절의 과정이다.


뢰더 박사가 평생을 바쳐 연구한 이 업적이 바로 유전자의 스위치를 켜는 정확한 작동 원리의 이해인 것이다. 이뿐 아니라 최근에는 암과 당뇨를 비롯한 인체 질환의 발병에 중요한 유전자들의 전사 기전을 이용한 인체 질환의 진단과 치료법 개발에도 기여하고 있다. 뢰더 박사는 이런 개척적인 연구들로 유전자 발현 분야를 급속히 발전시켜 유전자 전사 조절 분야의 선구자로 평가받고 있으며, 게어드너재단 국제상(Gairdner Foundation International Award, 2000), 기초의학연구 라스카 상(Albert Lasker Award for Basic Medical Research, 2003), 올버니의학센터 상(Albany Medical Center Prize, 2012) 등을 수상했다.


편, 뢰더 박사가 전사 과정의 큰 그림을 이해하는 데 주력하는 동안에, 콘버그 박사는 엑스선(X-ray) 결정구조 분석을 통해 RNA 중합효소의 3차원 구조를 이해하고자 하였다. 그리고 2001년, 콘버그 박사는 마침내 RNA 중합효소II의 완벽한 구조를 분석한 결과를 세상에 알렸다. RNA 중합효소 II가 DNA에 붙어서 RNA를 만들어내는 아름다운 3차원 구조를 <사이언스> 저널에 발표하게 되는데, 결과적으로 이 발견의 업적이 노벨 화학상 수상에 결정적으로 작용하게 되었다(그림8).


00roeder8.jpg » 그림8. RNA 중합효소 II전사 복합체의 3D 구조. 흰색 구조물이 RNA 중합효소II, 파란색은 DNA 이중나선, 빨간색은 새롭게 합성되는 RNA이다. 출처/ http://www.nobelprize.org , 아래 참고문헌 [8]

뢰더 박사의 라이벌인 콘버그 박사가 ‘진핵 생물 전사의 분자적 기초(Molecular basis of eukaryote transcription)’라는 주제로 노벨 화학상을 수상하였기에 비슷한 분야의 연구업적을 지닌 뢰더 박사가 노벨상을 받을 수 있을지는 의문이다. 하지만 콘버그 박사가 노벨 화학상을 수상했다는 점을 들어 생리의학상 분야에서 뢰더 박사가 수상할 수도 있다고 한다. 실제로 2014년 노벨 생리의학상을 탈 유력한 후보로 뢰더 박사가 거론된 점을 보면 노벨상 수상을 좀 더 기대해보아도 될 것 같다.[7]


그리고 노벨상 수상을 떠나서, 경쟁적인 연구를 통해 유전자 스위치 조절을 이해하고 질병 치료에 응용하여 이 세상에 기여한 뢰더 박사의 업적은 기억되어야 할 것이다.




[참고문헌]



[1] http://www.ytn.co.kr/_ln/0105_201011291913418042

[2] Roeder RG, Rutter WJ (1969) Multiple forms of DNA-dependent RNA polymerase in eukaryotic organisms. Nature 224: 234–237.

[3] Roeder RG (2003) The eukaryotic transcriptional machinery: complexities and mechanisms unforeseen. Nat Med 9: 1239–1244. doi:10.1038/nm938.

[4] Ginsberg AM, King BO, Roeder RG (1984) Xenopus 5S gene transcription factor, TFIIIA: characterization of a cDNA clone and measurement of RNA levels throughout development. Cell 39: 479–489.

[5] Kim YJ, Björklund S, Li Y, Sayre MH, Kornberg RD (1994) A multiprotein mediator of transcriptional activation and its interaction with the C-terminal repeat domain of RNA polymerase II. Cell 77: 599–608.

[6] Fondell JD, Ge H, Roeder RG (1996) Ligand induction of a transcriptionally active thyroid hormone receptor coactivator complex. PNAS 93: 8329–8333.

[7] http://www.businessinsider.com/who-will-win-the-nobel-prize-for-medicine-2014-9

[8] Advanced information on the Nobel Prize in Chemistry 2006, Molecular basis of eukaryotic transcription.

http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/2006/advanced-chemistryprize2006.pdf

[9] Science Larening, "DNA, chromosomes and gene expression."

http://sciencelearn.org.nz/Contexts/Uniquely-Me/Science-Ideas-and-Concepts/DNA-chromosomes-and-gene-expression

[10] Malik, S. & Roeder, R. G. The metazoan Mediator co-activator complex as an integrative hub for transcriptional regulation. Nat Rev Genet 11, 761–772 (2010).


이욱빈 연세대학교 생화학과 박사후연구원  

@한겨레 과학웹진 사이언스온  



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이욱빈 연세대학교 생화학과 박사후연구원
마우스를 이용한 선천성 면역학을 연구하고 있습니다. 소통하는 과학을 꿈꾸는 꿈많은 젊은 과학도입니다
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